Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Klopidogrel

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie klopidogrelu

Bezpieczeństwo stosowania klopidogrelu zostało szczegółowo zbadane w warunkach przedklinicznych z wykorzystaniem różnych modeli zwierzęcych. Dane uzyskane z tych badań dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tej substancji leczniczej przed jej zastosowaniem u ludzi.¹

Wpływ na wątrobę

Podczas badań nieklinicznych prowadzonych na szczurach i pawianach, najczęściej obserwowanymi objawami były zmiany w wątrobie. Zmiany te występowały po podaniu dawek klopidogrelu odpowiadających co najmniej 25-krotnej ekspozycji spotykanej u ludzi otrzymujących standardową dawkę kliniczną 75 mg na dobę. Obserwowane efekty były konsekwencją oddziaływania klopidogrelu na wątrobowe enzymy metabolizujące.²

Co istotne z klinicznego punktu widzenia, nie zaobserwowano wpływu na wątrobowe enzymy metabolizujące u ludzi otrzymujących klopidogrel w dawkach terapeutycznych. Wskazuje to na dobry profil bezpieczeństwa w odniesieniu do funkcji wątroby przy stosowaniu dawek leczniczych.³

Tolerancja żołądkowa

Po zastosowaniu bardzo dużych dawek klopidogrelu u szczurów i pawianów odnotowano złą tolerancję żołądkową tego leku. Obserwowane objawy obejmowały zapalenie błony śluzowej żołądka, nadżerki błony śluzowej żołądka i/lub wymioty.⁴ Należy podkreślić, że efekty te występowały tylko przy dawkach wielokrotnie przekraczających dawki stosowane w praktyce klinicznej.

Potencjał rakotwórczy

Przeprowadzono długoterminowe badania oceniające potencjalne działanie rakotwórcze klopidogrelu. W badaniach tych podawano klopidogrel przez 78 tygodni myszom i 104 tygodnie szczurom w dawkach do 77 mg/kg masy ciała na dobę, co odpowiadało co najmniej 25-krotnej ekspozycji spotykanej u ludzi otrzymujących dawkę kliniczną 75 mg na dobę.⁵

W żadnym z tych badań nie stwierdzono dowodów na działanie rakotwórcze klopidogrelu, co świadczy o bezpieczeństwie długoterminowego stosowania tego leku w kontekście potencjalnego ryzyka nowotworzenia.⁶

Potencjał genotoksyczny

Klopidogrel został poddany szeregowi badań genotoksyczności zarówno in vivo, jak i in vitro. Wyniki tych badań jednoznacznie wykazały, że klopidogrel nie wykazuje działania genotoksycznego.⁷ Jest to kolejny istotny aspekt profilu bezpieczeństwa tej substancji, wskazujący na brak potencjału do wywoływania uszkodzeń genetycznych.

Wpływ na rozród i rozwój

W ramach badań przedklinicznych oceniano również wpływ klopidogrelu na płodność i rozwój potomstwa. Wykazano, że klopidogrel nie miał wpływu na płodność zarówno u samców, jak i samic szczurów.⁸

Ponadto, substancja ta nie wykazywała działania teratogennego zarówno u szczurów, jak i u królików, co świadczy o braku potencjału do wywoływania wad rozwojowych u płodów.⁹

Zaobserwowano jednak, że klopidogrel podawany szczurom w okresie laktacji powodował niewielkie opóźnienie w rozwoju potomstwa.¹⁰ Specjalne badania farmakokinetyczne przeprowadzone przy użyciu znakowanego radioaktywnie klopidogrelu wykazały, że związek macierzysty lub jego metabolity są wydzielane do mleka.¹¹ W związku z tym nie można wykluczyć bezpośredniego skutku w postaci niewielkiej toksyczności oraz skutku pośredniego w postaci pogorszenia smaku mleka, co mogło przyczynić się do obserwowanego opóźnienia w rozwoju.¹²

Podsumowanie danych z badań toksyczności

^{13 14}

Znaczenie danych przedklinicznych dla praktyki klinicznej

Całokształt danych uzyskanych z badań przedklinicznych wskazuje na korzystny profil bezpieczeństwa klopidogrelu przy stosowaniu w dawkach terapeutycznych. Najważniejsze obserwacje, które mają potencjalne znaczenie dla praktyki klinicznej, to:

• Zmiany w wątrobie oraz zła tolerancja żołądkowa występują jedynie przy dawkach wielokrotnie przekraczających dawki stosowane u ludzi¹⁵
• Brak działania genotoksycznego i rakotwórczego wskazuje na bezpieczeństwo długotrwałego stosowania klopidogrelu¹⁶
• Brak wpływu na płodność i brak działania teratogennego sugerują, że klopidogrel może być względnie bezpieczny w kontekście zdrowia reprodukcyjnego¹⁷
• Przenikanie do mleka i potencjalny wpływ na rozwój potomstwa wskazują na konieczność zachowania ostrożności podczas stosowania klopidogrelu u kobiet karmiących piersią¹⁸

Należy podkreślić, że dane przedkliniczne stanowią ważny element wiedzy o bezpieczeństwie leku, jednak ostateczna ocena profilu bezpieczeństwa klopidogrelu u ludzi opiera się na wynikach badań klinicznych oraz doświadczeniach z okresu po wprowadzeniu leku do obrotu.¹⁹