Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Klopidogrel

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania klopidogrelu: Krwawienia i zaburzenia hematologiczne

Podczas stosowania klopidogrelu istnieje ryzyko wystąpienia krwawień oraz hematologicznych działań niepożądanych. Jeśli w trakcie leczenia pojawią się objawy kliniczne sugerujące wystąpienie krwawienia, należy niezwłocznie rozważyć przeprowadzenie oznaczenia morfologii krwi i/lub innych odpowiednich badań diagnostycznych.^{1 2}

Stosowanie u pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpłytkowych, należy zachować ostrożność stosując klopidogrel u pacjentów, którzy mogą być obciążeni ryzykiem wystąpienia większego krwawienia z powodu:

• urazu
• zabiegu chirurgicznego
• innych stanów patologicznych³

Szczególną ostrożność należy zachować również u pacjentów otrzymujących jednocześnie:

• ASA (kwas acetylosalicylowy)
• heparynę
• inhibitory glikoprotein IIb/IIIa
• niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym inhibitory COX-2
• selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI)
• silne induktory cytochromu CYP2C19
• inne produkty lecznicze związane z ryzykiem wystąpienia krwawienia, takie jak pentoksyfilina^{4 5}

Obserwacja pacjenta

Pacjentów należy dokładnie obserwować pod kątem wystąpienia jakichkolwiek objawów krwawienia, włącznie z krwawieniem utajonym, zwłaszcza podczas pierwszych tygodni leczenia i/lub po inwazyjnych zabiegach kardiologicznych lub po zabiegu chirurgicznym.^{6 7}

Jednoczesne stosowanie z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi

Jednoczesne stosowanie klopidogrelu z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi nie jest zalecane, ponieważ może to zwiększać intensywność krwawień.^{8 9}

Postępowanie przed zabiegiem chirurgicznym

Jeśli pacjent ma być poddany planowemu zabiegowi chirurgicznemu, a działanie przeciwpłytkowe jest tymczasowo niepożądane, leczenie klopidogrelem należy przerwać na 7 dni przed zabiegiem chirurgicznym.^{10 11}

Pacjenci powinni informować lekarzy i lekarzy stomatologów o przyjmowaniu klopidogrelu przed zaplanowaniem jakiegokolwiek zabiegu chirurgicznego i przed zastosowaniem każdego nowego produktu leczniczego.^{12 13}

Wpływ na czas krwawienia

Klopidogrel wydłuża czas krwawienia i powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów ze zmianami chorobowymi usposabiającymi do krwawień (zwłaszcza z przewodu pokarmowego i wewnątrzgałkowych).^{14 15}

Pacjenci powinni zostać poinformowani, że tamowanie krwawienia może trwać dłużej niż zazwyczaj, jeśli przyjmują klopidogrel (sam lub w skojarzeniu z ASA), i że powinni informować lekarza o każdym nietypowym krwawieniu (miejsce oraz czas trwania).^{16 17}

Dawka nasycająca

Nie zaleca się stosowania dawki nasycającej klopidogrelu wynoszącej 600 mg u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST oraz w wieku ≥75 lat ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia w tej populacji.^{18 19}

Ze względu na ograniczone dane kliniczne dotyczące pacjentów w wieku ≥75 lat po STEMI PCI oraz zwiększone ryzyko krwawienia, zastosowanie dawki wysycającej 600 mg klopidogrelu należy rozważyć wyłącznie po indywidualnej ocenie przez lekarza ryzyka krwawienia u pacjenta.^{20 21}

Potrójna terapia przeciwpłytkowa

Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia krwotoku, nie zaleca się stosowania potrójnej terapii przeciwpłytkowej (klopidogrel + kwas acetylosalicylowy + dipirydamol) w profilaktyce wtórnej udaru mózgu u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym nie spowodowanym zatorowością sercowopochodną lub TIA (przemijający atak niedokrwienny).^{22 23}

Zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP)

Bardzo rzadko donoszono o występowaniu zakrzepowej plamicy małopłytkowej (ang. TTP – Thrombotic Thrombocytopenic Purpura) po leczeniu klopidogrelem, czasami po krótkiej ekspozycji.^{24 25}

TTP charakteryzuje się wystąpieniem:

• trombocytopenii
• mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej
• zmian neurologicznych i/lub
• zaburzeń czynności nerek lub
• gorączki^{26 27}

TTP jest potencjalnie śmiertelnym stanem wymagającym natychmiastowego leczenia, z plazmaferezą włącznie.^{28 29}

Hemofilia nabyta (AH)

Zgłaszano przypadki nabytej hemofilii po leczeniu klopidogrelem.^{30 31}

W przypadku potwierdzenia izolowanego przedłużenia czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT ang. activated partial thromboplastin time) z krwawieniem lub bez krwawienia, należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia hemofilii nabytej.^{32 33}

Pacjenci z potwierdzonym rozpoznaniem hemofilii nabytej powinni być poddani specjalistycznej opiece lekarskiej, a leczenie klopidogrelem należy przerwać.^{34 35}

Świeży udar niedokrwienny

Rozpoczęcie leczenia

U pacjentów z ostrym, niewielkim IS (udar niedokrwienny) lub z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia TIA należy rozpocząć podwójne leczenie przeciwpłytkowe (klopidogrel i ASA) nie później niż 24 godziny po wystąpieniu objawów.^{36 37}

Nie ma danych dotyczących stosunku korzyści do ryzyka krótkotrwałego podwójnego leczenia przeciwpłytkowego u pacjentów z ostrym niewielkim IS lub z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia TIA, u których w wywiadzie stwierdzono (nie wywołujący urazów) krwotok wewnątrzczaszkowy.^{38 39}

U pacjentów ze znacznym IS monoterapię klopidogrelem należy rozpocząć dopiero po pierwszych 7 dniach od wystąpienia objawów.^{40 41}

Pacjenci ze znacznym IS (NIHSS >4)

Ze względu na brak danych nie zaleca się stosowania podwójnego leczenia przeciwpłytkowego.^{42 43}

Pacjenci, u których wskazany lub planowany jest zabieg

Nie ma danych przemawiających za stosowaniem podwójnego leczenia przeciwpłytkowego u pacjentów, u których wskazana jest endarterektomia tętnic szyjnych lub trombektomia wewnątrznaczyniowa, a także u pacjentów, u których planowane jest leczenie trombolityczne lub przeciwzakrzepowe. Podwójne leczenie przeciwpłytkowe nie jest zalecane w takich sytuacjach.^{44 45}

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetyka

U pacjentów ze słabym metabolizmem z udziałem CYP2C19, klopidogrel podawany w zalecanych dawkach tworzy mniej czynnego metabolitu klopidogrelu i wywiera słabsze działanie na czynność płytek. Dostępne są testy określające genotyp CYP2C19 pacjenta.^{46 47}

Interakcje z inhibitorami CYP2C19

Ponieważ klopidogrel jest metabolizowany częściowo przez izoenzym CYP2C19 do aktywnych metabolitów, jednoczesne stosowanie produktów leczniczych hamujących jego aktywność może zmniejszać stężenie aktywnych metabolitów klopidogrelu. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest potwierdzone.^{48 49}

Nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP2C19.^{50 51}

Interakcje z induktorami CYP2C19

Stosowanie produktów leczniczych, które indukują aktywność CYP2C19 może spowodować zwiększenie stężenia czynnego metabolitu klopidogrelu, co może nasilić ryzyko krwawień. Nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych induktorów CYP2C19.^{52 53}

Substraty CYP2C8

Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych jednocześnie klopidogrelem i produktami leczniczymi będącymi substratami CYP2C8.^{54 55}

Reakcje krzyżowe wśród tienopirydyn

Należy zebrać wywiad w kierunku występowania nadwrażliwości na tienopirydyny (takie jak: klopidogrel, tyklopidyna, prasugrel), gdyż zgłaszano występowanie reakcji krzyżowych wśród tienopirydyn.^{56 57}

Tienopirydyny mogą powodować łagodne do ciężkich reakcje alergiczne, takie jak:

• wysypka
• obrzęk naczynioruchowy
• hematologiczne reakcje krzyżowe, takie jak trombocytopenia lub neutropenia^{58 59}

Pacjenci, u których w przeszłości wystąpiła reakcja alergiczna i/lub reakcja hematologiczna na jedną z tienopirydyn, mogą mieć podwyższone ryzyko wystąpienia takich samych lub innych reakcji na pozostałe tienopirydyny. Zaleca się obserwację w kierunku wystąpienia objawów nadwrażliwości u pacjentów ze stwierdzoną alergią na tienopirydyny.^{60 61}

Zaburzenia czynności nerek

Doświadczenie terapeutyczne dotyczące stosowania klopidogrelu u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek jest ograniczone. Dlatego klopidogrel należy stosować ostrożnie u tych pacjentów.^{62 63}

Zaburzenia czynności wątroby

Doświadczenie u pacjentów z umiarkowanie nasilonymi chorobami wątroby, którzy mogą mieć skłonność do krwawień, jest ograniczone. Dlatego klopidogrel należy stosować ostrożnie w tej populacji.^{64 65}

Substancje pomocnicze

Laktoza

Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.^{66 67}

Oleje roślinne

Niektóre produkty zawierające klopidogrel zawierają olej sojowy, olej rycynowy uwodorniony lub inne oleje roślinne, które mogą powodować reakcje alergiczne lub niestrawność i biegunkę u osób z nadwrażliwością na te składniki.^{68 69}