Działania niepożądane
Klopidogrel

Działania niepożądane klopidogrelu

Klopidogrel jest substancją aktywną o działaniu przeciwpłytkowym, stosowaną w profilaktyce zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Podobnie jak każdy lek, również klopidogrel może powodować działania niepożądane, choć nie u każdego one wystąpią. Poniższy artykuł szczegółowo omawia możliwe działania niepożądane związane z terapią klopidogrelem, ich częstość występowania oraz potencjalne zagrożenia z nimi związane.^{1 2}

Ogólny profil bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo stosowania klopidogrelu zostało ocenione w rozległych badaniach klinicznych obejmujących ponad 44 000 pacjentów, w tym ponad 12 000 osób leczonych przez okres dłuższy niż rok. Najważniejsze badania kliniczne, które dostarczyły danych na temat bezpieczeństwa klopidogrelu to: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT i ACTIVE-A.³

W badaniu CAPRIE klopidogrel w dawce 75 mg na dobę wykazał profil bezpieczeństwa porównywalny z kwasem acetylosalicylowym (ASA) w dawce 325 mg na dobę, niezależnie od wieku, płci i rasy pacjentów. Całkowita częstość występowania jakiegokolwiek krwawienia wynosiła 9,3%, przy czym częstość występowania ciężkich przypadków była podobna dla klopidogrelu i ASA.⁴

Krwawienia jako najczęstsze działanie niepożądane

Krwawienie jest najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu klopidogrelu do obrotu. Występuje ono najczęściej w pierwszym miesiącu leczenia.⁵

W poszczególnych badaniach klinicznych obserwowano następujące wyniki dotyczące krwawień:

• W badaniu CURE nie stwierdzono zwiększenia częstości poważnych krwawień po stosowaniu klopidogrelu z ASA przez siedem dni po zabiegu pomostowania tętnic wieńcowych u pacjentów, którzy przerwali leczenie ponad pięć dni przed zabiegiem. U pacjentów, którzy stosowali leczenie w ciągu pięciu dni po zabiegu, częstość krwawień wynosiła 9,6% w grupie klopidogrelu z ASA wobec 6,3% w grupie placebo z ASA.⁶
• W badaniu CLARITY wystąpił ogólny wzrost częstości krwawień w grupie leczonej klopidogrelem z ASA w porównaniu do grupy placebo z ASA. Częstość występowania poważnych krwawień była jednak podobna w obu grupach.⁷
• W badaniu COMMIT ogólny odsetek dużych krwawień pozamózgowych oraz krwawień mózgowych był mały i zbliżony w obu grupach porównawczych.⁸
• W badaniu ACTIVE-A częstość występowania poważnego krwawienia była większa w grupie otrzymującej klopidogrel z ASA niż placebo z ASA (6,7% vs 4,3%). Poważne krwawienia dotyczyły najczęściej lokalizacji pozaczaszkowej (5,3% vs 3,5%), głównie przewodu pokarmowego (3,5% vs 1,8%).⁹
• W badaniu TARDIS, u pacjentów po niedawno przebytym udarze niedokrwiennym mózgu, otrzymujących intensywne leczenie przeciwpłytkowe trzema produktami leczniczymi (kwas acetylosalicylowy + klopidogrel + dipirydamol) występowało więcej krwawień i krwawień o większym nasileniu w porównaniu z samym klopidogrelem lub w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym i dipirydamolem.<sup data-drug="Clopidogrel Medreg" data-section="Działania niepożądane" title="W badaniu TARDIS, u pacjentów po niedawno przebytym udarze niedokrwiennym mózgu, otrzymujących intensywne leczenie przeciwpłytkowe trzema produktami leczniczymi (kwas acetylosalicylowy + klopidogrel + dipirydamol) występowało więcej krwawień i krwawień o większym nasileniu w porównaniu z samym klopidogrelem lub w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym i dipirydamolem (skorygowany wspólny iloraz szans (OR) wynosił 2,54, 95% CI 2,05-3,16, p 10

Szczegółowa tabela działań niepożądanych klopidogrelu

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane klopidogrelu wraz z częstością ich występowania i szczegółowym opisem. Częstość jest zdefiniowana następująco:

• Często: występuje u 1 do 10 na 100 pacjentów (≥1/100 do <1/10)
• Niezbyt często: występuje u 1 do 10 na 1000 pacjentów (≥1/1000 do <1/100)
• Rzadko: występuje u 1 do 10 na 10 000 pacjentów (≥1/10 000 do <1/1000)
• Bardzo rzadko: występuje u mniej niż 1 na 10 000 pacjentów (<1/10 000)
• Częstość nieznana: nie może być określona na podstawie dostępnych danych

Szczególne ryzyka związane z krwawieniami

Z uwagi na mechanizm działania klopidogrelu, najistotniejszym ryzykiem związanym z jego stosowaniem jest zwiększone ryzyko krwawień. Szczególnej uwagi wymagają następujące rodzaje krwawień:¹¹

• Krwawienia wewnątrzczaszkowe – mogą stanowić zagrożenie życia. W badaniu ACTIVE-A obserwowano wyższą częstość krwawień wewnątrzczaszkowych w grupie otrzymującej klopidogrel z ASA (1,4%) w porównaniu do grupy placebo z ASA (0,8%).¹²
• Krwawienia z przewodu pokarmowego – najczęstsza lokalizacja poważnych krwawień pozaczaszkowych. W badaniu ACTIVE-A występowały one u 3,5% pacjentów w grupie klopidogrelu z ASA, w porównaniu do 1,8% w grupie placebo z ASA.¹³
• Krwawienia po zabiegach pomostowania tętnic wieńcowych – szczególnie przy kontynuacji leczenia klopidogrelem w okresie okołooperacyjnym. U pacjentów, którzy kontynuowali leczenie klopidogrelem z ASA w ciągu pięciu dni przed zabiegiem, częstość krwawień wynosiła 9,6% w porównaniu do 6,3% w grupie placebo z ASA.¹⁴

Ciężkie hematologiczne działania niepożądane

Do rzadko występujących, ale potencjalnie zagrażających życiu hematologicznych działań niepożądanych klopidogrelu należą:¹⁵

• Zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP) – charakteryzuje się małopłytkowością, niedokrwistością hemolityczną, objawami neurologicznymi, zaburzeniami czynności nerek i gorączką. Jest to stan zagrażający życiu, wymagający natychmiastowego leczenia, w tym plazmaferezy.
• Niedokrwistość aplastyczna – ciężkie zaburzenie szpiku kostnego prowadzące do znacznego zmniejszenia wszystkich linii komórek krwi.
• Pancytopenia – zmniejszenie liczby wszystkich rodzajów komórek krwi.
• Agranulocytoza – bardzo niski poziom granulocytów, prowadzący do zwiększonego ryzyka infekcji.
• Ciężka małopłytkowość – znaczne zmniejszenie liczby płytek krwi prowadzące do zwiększonego ryzyka krwawień.
• Hemofilia nabyta A – rzadkie zaburzenie krzepnięcia spowodowane przeciwciałami przeciwko czynnikowi VIII.

Inne poważne działania niepożądane

Oprócz krwawień i zaburzeń hematologicznych, klopidogrel może powodować inne poważne działania niepożądane, w tym:¹⁶

• Ciężkie reakcje skórne – w tym toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy i ostra uogólniona osutka krostkowa.
• Zespół nadwrażliwości indukowany lekami – w tym zespół DRESS (wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi).
• Zespół Kounisa – alergiczna dławica piersiowa związana ze skurczem naczyń wieńcowych lub alergiczny zawał mięśnia sercowego.
• Zaburzenia wątroby – w tym ostra niewydolność wątroby, zapalenie wątroby.
• Zaburzenia nerek – w tym zapalenie kłębuszkowe nerek.

Monitorowanie i postępowanie w przypadku działań niepożądanych

Ze względu na zwiększone ryzyko krwawień, pacjenci przyjmujący klopidogrel powinni być monitorowani pod kątem objawów krwawienia, szczególnie w pierwszym miesiącu leczenia. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z czynnikami ryzyka krwawień, takimi jak: przebyte urazy, zabiegi operacyjne, zaburzenia krzepnięcia, jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na hemostazę (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne, antykoagulanty).¹⁷

W przypadku wystąpienia poważnych działań niepożądanych klopidogrelu, zwłaszcza krwawień zagrażających życiu lub ciężkich reakcji nadwrażliwości, leczenie powinno zostać natychmiast przerwane. Niektóre stany, takie jak zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP), wymagają pilnej interwencji medycznej, w tym plazmaferezy.¹⁸

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.¹⁹