Właściwości farmakodynamiczne
Klopidogrel

Mechanizm działania klopidogrelu

Klopidogrel jest prolekiem, którego jeden z czynnych metabolitów hamuje agregację płytek krwi. Aby powstał czynny metabolit o działaniu hamującym agregację płytek, klopidogrel musi zostać zmetabolizowany przez enzymy cytochromu CYP450. Czynny metabolit klopidogrelu wybiórczo hamuje wiązanie difosforanu adenozyny (ADP) z jego receptorem płytkowym P2Y12 i dalszą aktywację kompleksu glikoprotein GPIIb/IIIa, w której pośredniczy ADP, co powoduje zahamowanie agregacji płytek krwi.¹²

Ze względu na nieodwracalny charakter modyfikacji receptora płytkowego, płytki poddane działaniu klopidogrelu pozostają pod jego wpływem przez resztę swojego życia (około 7-10 dni), a powrót prawidłowej czynności płytek krwi występuje z szybkością zgodną z obrotem płytek w ustroju.³⁴

Klopidogrel hamuje również agregację płytek krwi indukowaną przez innych agonistów niż ADP, poprzez zablokowanie nasilonej aktywacji płytek krwi przez uwolniony ADP.⁵⁶

Ważnym aspektem mechanizmu działania klopidogrelu jest fakt, że czynny metabolit powstaje na skutek metabolizmu regulowanego przez enzymy CYP450, z których część wykazuje polimorfizm lub ich aktywność może być zahamowana przez inne produkty lecznicze. Z tego powodu nie u wszystkich pacjentów dochodzi do oczekiwanego zahamowania agregacji płytek krwi.⁷⁸

Efekt farmakodynamiczny

Powtarzane dawki 75 mg klopidogrelu na dobę powodują od pierwszego dnia znaczące zahamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek krwi. To zahamowanie stopniowo narasta i osiąga stan równowagi między dniem 3. a dniem 7. leczenia.⁹¹⁰

W stanie równowagi, średni poziom hamowania obserwowany po dawce 75 mg na dobę wynosi między 40% a 60%.¹¹¹²

Agregacja płytek i czas krwawienia stopniowo powracają do wartości wyjściowych, zazwyczaj w ciągu 5 dni po zaprzestaniu leczenia.¹³¹⁴

Skuteczność kliniczna w różnych wskazaniach

Badanie CAPRIE: ocena skuteczności w chorobie miażdżycowej

Badanie CAPRIE obejmowało 19 185 pacjentów z zakrzepicą w przebiegu objawowej miażdżycy, która manifestowała się jako: świeży zawał mięśnia sercowego (mniej niż 35 dni), świeży udar niedokrwienny (między 7 dniami a 6 miesiącami) lub rozpoznana choroba tętnic obwodowych. Pacjenci byli randomizowani do grupy otrzymującej klopidogrel 75 mg/dobę lub ASA 325 mg/dobę i byli obserwowani przez okres od 1 do 3 lat.<sup data-drug="Areplex" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie CAPRIE obejmowało 19 185 pacjentów z zakrzepicą w przebiegu objawowej miażdżycy, która manifestowała się jako świeży zawał mięśnia sercowego (15<sup data-drug="Clopidogrel Genoptim" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie CAPRIE obejmowało 19 185 pacjentów z zakrzepicą w przebiegu objawowej miażdżycy, która manifestowała się jako świeży zawał mięśnia sercowego (16

Klopidogrel, w porównaniu z ASA, znacząco zmniejszał częstość występowania nowych incydentów niedokrwiennych (równorzędny punkt końcowy: zawał mięśnia sercowego, udar niedokrwienny i śmierć z przyczyn naczyniowych). W analizie zgodnej z zaplanowanym leczeniem (analiza ITT), zaobserwowano 939 incydentów w grupie stosującej klopidogrel i 1020 incydentów w grupie ASA.¹⁷¹⁸

Wykazano względne zmniejszenie ryzyka (RRR) o 8,7% (95% CI: 0,2 do 16,4%; p=0,045), co oznacza, że na każdych 1000 pacjentów leczonych przez 2 lata, dodatkowo do 10 pacjentów (przedział ufności: 0 do 20) zostało uchronionych przed wystąpieniem nowego incydentu niedokrwienia.¹⁹²⁰

W analizie podgrup wydzielonych na podstawie stanów kwalifikujących do badania, korzyść z leczenia klopidogrelem była największa (osiągając znamienność statystyczną przy p=0,003) u pacjentów włączonych z powodu choroby tętnic obwodowych (PAD), szczególnie tych, którzy również mieli zawał mięśnia sercowego w wywiadzie (RRR=23,7%; CI: 8,9 do 36,2). Korzyść była mniejsza (nie różna znamiennie od ASA) u pacjentów z udarem (RRR=7,3%; CI: -5,7 do 18,7; p=0,258).²¹²²

Interesujące jest, że u pacjentów włączonych do badania jedynie na podstawie świeżego zawału mięśnia sercowego, klopidogrel był liczbowo gorszy, ale nie statystycznie różny od ASA (RRR=-4,0%; CI: -22,5 do 11,7; p=0,639).²³²⁴

Analiza podgrup na podstawie wieku sugerowała, że korzyść ze stosowania klopidogrelu u pacjentów powyżej 75 lat była mniejsza niż obserwowano u pacjentów w wieku ≤75 lat.²⁵²⁶

Badanie CURE: klopidogrel w ostrym zespole wieńcowym bez uniesienia odcinka ST

Badanie CURE obejmowało 12 562 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q), prezentujących w ciągu 24 godzin początek ostatniego epizodu bólu w klatce piersiowej lub objawów sugerujących niedokrwienie. Pacjenci musieli mieć zmiany w EKG zgodne z nowym niedokrwieniem albo podwyższone enzymy sercowe lub troponinę I lub T, co najmniej 2-krotnie przewyższające górną granicę normy.²⁷²⁸

Pacjentów randomizowano do klopidogrelu (300 mg dawka nasycająca, a następnie 75 mg/dobę, N=6259) lub do placebo (N=6303), podawanych w skojarzeniu z ASA (75-325 mg raz na dobę) i innymi standardowymi sposobami leczenia. Pacjenci byli leczeni do jednego roku.²⁹³⁰

Liczba pacjentów, u których wystąpił pierwszorzędowy punkt końcowy (śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego lub udar) wynosiła 582 (9,3%) w grupie leczonej klopidogrelem i 719 (11,4%) w grupie leczonej placebo. Względne zmniejszenie ryzyka dla grupy leczonej klopidogrelem wyniosło 20% (95% CI: 10% do 28%; p=0,00009).³¹³²

Względne zmniejszenie ryzyka wyniosło:

• 17% w przypadku, gdy pacjenci byli leczeni zachowawczo³³
• 29% w przypadku pacjentów poddanych przezskórnej angioplastyce naczyń wieńcowych (PTCA) z lub bez stentu³⁴
• 10% u pacjentów poddanych operacji wieńcowego przeszczepu omijającego (CABG)³⁵

Leczenie zapobiegało występowaniu nowych przypadków sercowo-naczyniowych (pierwszorzędowy punkt końcowy) z względnym zmniejszeniem ryzyka wynoszącym:

• 22% (CI: 8,6, 33,4) w miesiącach 0-1
• 32% (CI: 12,8, 46,4) w miesiącach 1-3
• 4% (CI: -26,9, 26,7) w miesiącach 3-6
• 6% (CI: -33,5, 34,3) w miesiącach 6-9
• 14% (CI: -31,6, 44,2) w miesiącach 9-12³⁶

Zauważono, że powyżej 3 miesięcy leczenia korzyść obserwowana w grupie klopidogrel plus ASA nie zwiększała się dalej, podczas gdy ryzyko krwotoku utrzymywało się.³⁷³⁸

Stosowanie klopidogrelu w CURE było związane ze zmniejszoną potrzebą zastosowania leczenia trombolitycznego (RRR=43,3%; CI: 24,3%, 57,5%) i inhibitorów GPIIb/IIIa (RRR=18,2%; CI: 6,5%, 28,3%).³⁹⁴⁰

Badanie Stent-CURE: klopidogrel u pacjentów po implantacji stentu

Analizie post hoc objęto 2172 pacjentów (17% uczestników badania CURE), u których wszczepiono stenty. U tych pacjentów, dane wykazały znamienne względne zmniejszenie ryzyka o 26,2% na korzyść klopidogrelu względem placebo w odniesieniu do równorzędnego pierwszorzędowego punktu końcowego, obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego i udar mózgu.⁴¹⁴²

Stwierdzono także znamienne zmniejszenie ryzyka względnego o 23,9% w odniesieniu do drugiego równorzędnego pierwszorzędowego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub niedokrwienie oporne na leczenie).⁴³⁴⁴

Profil bezpieczeństwa klopidogrelu w tej podgrupie pacjentów nie budził szczególnych zastrzeżeń. Wyniki uzyskane w tej szczególnej grupie pacjentów były zgodne z obserwowanymi w całym badaniu.⁴⁵⁴⁶

Badanie CLARITY: klopidogrel w zawale mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST

Badanie CLARITY obejmowało 3491 pacjentów, u których w ciągu ostatnich 12 godzin wystąpił zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST i zakwalifikowanych do leczenia trombolitycznego. Pacjenci otrzymywali klopidogrel (dawka nasycająca 300 mg, a następnie 75 mg na dobę, n=1752) lub placebo (n=1739), w skojarzeniu z ASA (150 do 325 mg jako dawka nasycająca, a następnie 75 do 162 mg na dobę), lekiem fibrynolitycznym i, jeżeli wskazane, heparyną.⁴⁷⁴⁸

Pacjenci byli obserwowani przez 30 dni. Pierwszorzędowy punkt końcowy badania stanowiło łączne wystąpienie: zamknięcie tętnicy związanej z zawałem w angiogramie przed wypisem ze szpitala lub zgon, lub powtórny zawał mięśnia sercowego przed angiografią naczyń wieńcowych. U pacjentów, którzy nie mieli wykonanej angiografii, pierwszorzędowym punktem końcowym był zgon lub powtórny zawał mięśnia sercowego do 8 dni lub do wypisu ze szpitala.⁴⁹⁵⁰

Badana populacja obejmowała 19,7% kobiet oraz 29,2% pacjentów w wieku ≥65 lat. Ogółem 99,7% pacjentów otrzymywało leki fibrynolityczne (swoiste dla fibryny: 68,7%, nieswoiste dla fibryny: 31,1%), 89,5% heparynę, 78,7% leki beta-adrenolityczne, 54,7% inhibitory ACE a 63% statyny.⁵¹⁵²

Pierwszorzędowy punkt końcowy badania osiągnęło 15% pacjentów w grupie leczonej klopidogrelem oraz 21,7% w grupie otrzymującej placebo, co stanowi bezwzględne zmniejszenie o 6,7% oraz zmniejszenie o 36% szans osiągnięcia punktu końcowego na korzyść klopidogrelu (95% CI: 24, 47%; p<0,001).<sup data-drug="Areplex" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pierwszorzędowy punkt końcowy badania osiągnęło 15 % pacjentów w grupie leczonej klopidogrelem oraz 21,7% w grupie otrzymującej placebo, co stanowi bezwzględne zmniejszenie o 6,7% oraz zmniejszenie o 36% szans osiągnięcia punktu końcowego na korzyść klopidogrelu (95% CI: 24, 47%; p53<sup data-drug="Vixam" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pierwszorzędowy punkt końcowy badania osiągnęło 15,0% pacjentów w grupie leczonej klopidogrelem oraz 21,7% w grupie otrzymującej placebo, co stanowi bezwzględne zmniejszenie o 6,7% oraz zmniejszenie o 36% szans osiągnięcia punktu końcowego na korzyść klopidogrelu (95% CI: 24, 47%; p 54

Korzyść była związana głównie ze zmniejszeniem występowania zamkniętych tętnic związanych z zawałem i wystepowała zgodnie we wszystkich uprzednio wyszczególnionych podgrupach, obejmujących wiek i płeć pacjentów, umiejscowienie zawału oraz typ stosowanego leku fibrynolitycznego lub heparyny.⁵⁵⁵⁶

Analiza podgrupy CLARITY PCI

W analizie podgrupy CLARITY PCI obejmującej 1863 pacjentów ze STEMI poddanych zabiegowi PCI, u pacjentów otrzymujących 300 mg dawki nasycającej klopidogrelu (n=933) wystąpiło istotne zmniejszenie częstości występowania zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru po zabiegu PCI w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (n=930) (3,6% w przypadku wcześniejszego leczenia klopidogrelem w porównaniu do 6,2% w przypadku placebo, OR: 0,54; 95% CI: 0,35-0,85; p=0,008).⁵⁷

U pacjentów otrzymujących dawkę nasycającą klopidogrelu 300 mg wystąpiło istotne zmniejszenie częstości zgonów sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru przez 30 dni po zabiegu PCI w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (7,5% w przypadku wcześniejszego leczenia klopidogrelem w porównaniu do 12,0% w przypadku placebo, OR: 0,59; 95% CI: 0,43-0,81; p=0,001).⁵⁸

Nie zaobserwowano istotnej różnicy w częstości występowania większych bądź mniejszych krwawień między obydwoma rodzajami leczenia (2,0% w przypadku wcześniejszego leczenia klopidogrelem w porównaniu do 1,9% w przypadku placebo, p>0,99). ^0,99)”>59

Badanie COMMIT: klopidogrel w zawale mięśnia sercowego

Badanie COMMIT o modelu czynnikowym 2×2 grupy obejmowało 45 852 pacjentów, u których w ciągu ostatnich 24 godzin wystąpiły objawy wskazujące na zawał mięśnia sercowego z potwierdzającymi to nieprawidłowościami w EKG (tj. uniesieniem odcinka ST, obniżeniem odcinka ST lub blokiem lewej odnogi pęczka Hisa).⁶⁰⁶¹

Pacjenci otrzymywali klopidogrel (75 mg na dobę, n=22 961) lub placebo (n=22 981) jednocześnie z ASA (162 mg na dobę), przez 28 dni lub do wypisu ze szpitala. Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe stanowiły zgon z jakiejkolwiek przyczyny oraz pierwsze wystąpienie: ponownego zawału, udaru mózgu lub zgonu.⁶²⁶³

Badana populacja obejmowała 27,8% kobiet, 58,4% pacjentów w wieku ≥60 lat (26% w wieku ≥70 lat) oraz 54,5% pacjentów otrzymujących leki fibrynolityczne.⁶⁴⁶⁵

Klopidogrel w znaczący sposób zmniejszał względne ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 7% (p=0,029) oraz łącznie względne ryzyko ponownego zawału, udaru mózgu i zgonu o 9% (p=0,002), co stanowi bezwzględne zmniejszenie odpowiednio o 0,5% i 0,9%.⁶⁶⁶⁷

Korzyści te występowały bez względu na wiek, płeć oraz stosowanie, lub nie, leków fibrynolitycznych i były obserwowane już w ciągu 24 godzin.⁶⁸⁶⁹

Skuteczność dawki nasycającej klopidogrelu 600 mg

Badanie CURRENT-OASIS-7

Randomizowane badanie CURRENT-OASIS-7 obejmowało 25 086 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (ACS), u których planowana była pierwotna przezskórna interwencja wieńcowa (PCI). Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej podwójną dawkę (600 mg w 1. dniu, następnie 150 mg w dniach 2-7, następnie 75 mg na dobę) lub do grupy otrzymującej standardową dawkę (300 mg w 1. dniu, następnie 75 mg na dobę) klopidogrelu.⁷⁰⁷¹

Wśród 17 263 pacjentów poddanych zabiegowi PCI, w porównaniu z dawką standardową, klopidogrel w dawce podwójnej zmniejszał częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego (3,9% w porównaniu do 4,5%, skorygowane HR=0,86, 95% CI 0,74-0,99, p=0,039) oraz znacząco zmniejszał częstość występowania zakrzepicy w stencie (1,6% w porównaniu do 2,3%, HR: 0,68; 95% CI: 0,55-0,85; p=0,001).⁷²⁷³

Poważne krwawienia występowały częściej przy stosowaniu podwójnej dawki niż przy stosowaniu dawki standardowej klopidogrelu (1,6% w porównaniu do 1,1%, HR=1,41, 95% CI 1,09-1,83, p=0,009).⁷⁴⁷⁵

Badanie ARMYDA-6 MI

W randomizowanym, prospektywnym, międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniu ARMYDA-6 MI oceniano wstępne leczenie klopidogrelem w dawce nasycającej 600 mg w porównaniu z dawką nasycającą 300 mg w warunkach pilnej PCI z powodu zawału serca z uniesieniem odcinka ST (STEMI).⁷⁶⁷⁷

Pacjenci otrzymywali klopidogrel w dawce nasycającej 600 mg (n=103) lub klopidogrel w dawce nasycającej 300 mg (n=98) przed zabiegiem PCI, następnie przepisywano im dawkę 75 mg/dobę od pierwszego dnia po PCI do 1 roku.⁷⁸⁷⁹

<sup data-drug="Trombex" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pacjenci otrzymujący klopidogrel w dawce nasycającej 600 mg mieli istotnie mniej rozległy zawał w porównaniu z pacjentami otrzymującymi dawkę nasycającą 300 mg. Rzadziej występowała tromboliza w przypadku ostrego zawału mięśnia sercowego stopnia 80<sup data-drug="Clopidogrel Medreg" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pacjenci otrzymujący klopidogrel w dawce nasycającej 600 mg mieli istotnie mniej rozległy zawał w porównaniu z pacjentami otrzymującymi dawkę nasycającą 300 mg. Rzadziej występowała tromboliza w przypadku ostrego zawału mięśnia sercowego stopnia 81

Nie obserwowano wzrostu krwawienia lub powikłań w miejscu wkłucia (drugorzędowe punkty końcowe w dniu 30).⁸²⁸³

Badanie HORIZONS-AMI

W analizie post-hoc badania HORIZONS-AMI oceniano, czy klopidogrel w dawce nasycającej 600 mg zapewnia szybsze i silniejsze hamowanie aktywacji płytek krwi w porównaniu z dawką 300 mg.⁸⁴⁸⁵

Wyniki wykazały istotnie niższe 30-dniowe nieskorygowane współczynniki śmiertelności (1,9% w porównaniu do 3,1%, p=0,03), ponownego zawału (1,3% w porównaniu do 2,3%, p=0,02) oraz pewnej lub prawdopodobnej zakrzepicy w stencie (1,7% w porównaniu do 2,8%, p=0,04) przy dawce nasycającej 600 mg bez większych krwawień.⁸⁶⁸⁷

W analizie wielu zmiennych, dawka nasycająca 600 mg była niezależnym czynnikiem predykcyjnym niższych częstości występowania 30-dniowych poważnych niepożądanych zdarzeń sercowych (HR: 0,72 [95% CI: 0,53-0,98], p=0,04).⁸⁸⁸⁹

Deeskalacja leczenia inhibitorami receptora P2Y12

W dwóch randomizowanych badaniach sponsorowanych przez badaczy (ISS) – TOPIC i TROPICAL-ACS – oceniano zmianę z silniejszego inhibitora receptora P2Y12 na klopidogrel w skojarzeniu z aspiryną, po ostrej fazie ostrego zespołu wieńcowego.⁹⁰⁹¹

Badanie TOPIC

Randomizowane badanie otwarte TOPIC (ang. Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome) obejmowało pacjentów po ostrym zespole wieńcowym wymagających przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI). Pacjenci przyjmujący aspirynę i silniejszy inhibitor receptora P2Y12, u których nie wystąpiły działania niepożądane w ciągu miesiąca, zostali przydzieleni do przejścia na ustaloną dawkę aspiryny z klopidogrelem (deeskalacja podwójnego leczenia przeciwpłytkowego – DAPT) lub kontynuowali dotychczasowy schemat dawkowania leków (niezmienione DAPT).⁹²⁹³

Łącznie 645 z 646 pacjentów z zawałem serca z uniesieniem odcinka ST (STEMI) lub bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) lub niestabilną dławicą piersiową zostało poddanych analizie (deeskalacja DAPT n=322; niezmienione DAPT n=323).⁹⁴⁹⁵

U 43 pacjentów (13,4%) znajdujących się w grupie stosującej deeskalację DAPT i u 85 pacjentów (26,3%) w grupie stosującej niezmieniony DAPT (p<0,01) wystąpił pierwszorzędowy punkt końcowy, który obejmował zgon z powodu przyczyn sercowo-naczyniowych, udaru, pilnej rewaskularyzacji i wystąpienia w ciągu roku po ACS krwawienia stopnia ≥2 według kryteriów BARC (Akademickie Konsorcjum Badawcze ds. krwawienia).<sup data-drug="Trombex" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U 43 pacjentów (13,4%) znajdujących się w grupie stosującej deeskalację DAPT i u 85 pacjentów (26,3%) w grupie stosującej niezmieniony DAPT (p96<sup data-drug="Clopidogrel Medreg" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U 43 pacjentów (13,4%) znajdujących się w grupie stosującej deeskalację DAPT i u 85 pacjentów (26,3%) w grupie stosującej niezmieniony DAPT (p 97

Ta statystycznie istotna różnica wynikała głównie z mniejszej liczby przypadków krwawienia, przy czym nie stwierdzono różnic w punktach końcowych dotyczących niedokrwienia (p=0,36). Krwawienie stopnia ≥2 według kryteriów BARC występowało rzadziej w grupie stosującej deeskalację DAPT (4,0%), w porównaniu z 14,9% w grupie niezmienionego DAPT (p<0,01).<sup data-drug="Areplex" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Ta statystycznie istotna różnica wynikała głównie z mniejszej liczby przypadków krwawienia, przy czym nie stwierdzono różnic w punktach końcowych dotyczących niedokrwienia (p=0,36), natomiast krwawienie stopnia ≥2 według kryteriów BARC występowało rzadziej w grupie stosującej deeskalację DAPT (4,0%), w porównaniu z 14,9% w grupie niezmienionego DAPT (p98<sup data-drug="Clopidix" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Ta statystycznie istotna różnica wynikała głównie z mniejszej liczby przypadków krwawienia, przy czym nie stwierdzono różnic w punktach końcowych dotyczących niedokrwienia (p=0,36), natomiast krwawienie stopnia ≥2 według kryteriów BARC występowało rzadziej w grupie stosującej deeskalację DAPT (4,0%), w porównaniu z 14,9% w grupie niezmienionego DAPT (p99

Badanie TROPICAL-ACS

Randomizowane badanie otwarte TROPICAL-ACS (ang. Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for Acute Coronary Syndromes) obejmowało 2610 pacjentów z obecnymi biomarkerami ostrych zespołów wieńcowych po przeprowadzonej skutecznej PCI. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej przez 14 dni prasugrel w dawce 5 lub 10 mg na dobę (n=1306) lub do grupy otrzymującej prasugrel przez 7 dni w dawce 5 lub 10 mg na dobę, a następnie zastosowano deeskalację leczenia podając od 8 do 14 dnia klopidogrel w dawce 75 mg na dobę (n=1304), w skojarzeniu z ASA (<100 mg na dobę).<sup data-drug="Trombex" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for Acute Coronary Syndromes) Randomizowane badanie otwarte obejmowało 2 610 pacjentów z obecnymi biomarkerami ostrych zespołów wieńcowych po przeprowadzonej skutecznej PCI. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej przez 14 dni prasugrel w dawce 5 lub 10 mg na dobę (n=1306) lub do grupy otrzymującej prasugrel przez 7 dni w dawce 5 lub 10 mg na dobę, a następnie zastosowano deeskalację leczenia podając od 8 do 14 dnia klopidogrel w dawce 75 mg na dobę (n=1304) w skojarzeniu z ASA (100<sup data-drug="Clopidogrel Medreg" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="TROPICAL-ACS (ang. Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for Acute Coronary Syndromes) Randomizowane badanie otwarte obejmowało 2610 pacjentów z obecnymi biomarkerami ostrych zespołów wieńcowych po przeprowadzonej skutecznej PCI. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej przez 14 dni prasugrel w dawce 5 lub 10 mg na dobę (n = 1306) lub do grupy otrzymującej prasugrel przez 7 dni w dawce 5 lub 10 mg na dobę, a następnie zastosowano deeskalację leczenia podając od 8 do 14 dnia klopidogrel w dawce 75 mg na dobę (n = 1304) w skojarzeniu z ASA (101

W 14. dniu przeprowadzono badanie czynności płytek krwi (PFT). Pacjenci przyjmujący tylko prasugrel kontynuowali jego przyjmowanie przez 11,5 miesiąca.¹⁰²¹⁰³

Pacjenci, u których zastosowano deeskalację terapii, zostali poddani badaniu oceniającemu wysoką reaktywność płytek (HPR). Jeśli HPR wynosiło ≥46 jednostek, pacjentom podawano ponownie prasugrel w dawce 5 lub 10 mg na dobę przez 11,5 miesiąca; jeśli HPR wynosiło <46 jednostek, pacjenci kontynuowali przyjmowanie klopidogrelu w dawce 75 mg na dobę przez 11,5 miesiąca.<sup data-drug="Trombex" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pacjenci, u których zastosowano deeskalację terapii zostali poddani badaniu oceniającemu wysoką reaktywność płytek (high platelet reactivity testing; HPR). Jeśli HPR wynosiło ≥46 jednostek, pacjentom podawano ponownie prasugrel w dawce 5 lub 10 mg na dobę przez 11,5 miesiąca; jeśli HPR wynosiło 104<sup data-drug="Clopidogrel Medreg" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pacjenci, u których zastosowano deeskalację terapii zostali poddani badaniu oceniającemu wysoką reaktywność płytek (ang. high platelet reactivity testing, HPR). Jeśli HPR wynosiło ≥ 46 jednostek, pacjentom podawano ponownie prasugrel w dawce 5 lub 10 mg na dobę przez 11,5 miesiąca; jeśli HPR wynosiło 105

W związku z tym, w grupie z przeprowadzoną deeskalacją leczenia znajdowali się pacjenci przyjmujący albo prasugrel (40%), albo klopidogrel (60%). Wszyscy pacjenci kontynuowali przyjmowanie aspiryny i byli obserwowani przez okres jednego roku.¹⁰⁶¹⁰⁷

Pierwszorzędowy punkt końcowy (łączna częstość występowania zgonu z powodu przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego, udaru i wystąpienia krwawienia stopnia ≥2 według kryteriów BARC w ciągu 12 miesięcy) został osiągnięty, potwierdzając równoważność leczenia. U 95 pacjentów (7%) w grupie, w której przeprowadzono deeskalację terapii, i u 118 pacjentów (9%) w grupie kontrolnej (p równoważności = 0,0004) wystąpił punkt końcowy.¹⁰⁸¹⁰⁹

Przeprowadzona deeskalacja leczenia nie skutkowała zwiększonym całkowitym ryzykiem wystąpienia incydentów niedokrwiennych (2,5% w grupie z deeskalacją leczenia, w porównaniu z 3,2% w grupie kontrolnej; p równoważności = 0,0115), ani kluczowym drugorzędowym punktem końcowym obejmującym krwawienie stopnia ≥2 według kryteriów BARC (5% w grupie z deeskalacją leczenia, w porównaniu z 6% w grupie kontrolnej; p=0,23).¹¹⁰¹¹¹

Skumulowana częstość występowania wszystkich przypadków krwawienia (stopnia od 1 do 5 według kryteriów BARC) wynosiła 9% (114 przypadków) w grupie z deeskalacją leczenia, w porównaniu z 11% (137 przypadków) w grupie kontrolnej (p=0,14).¹¹²¹¹³