Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Kandesartan

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania kandesartanu

Kandesartan cyleksetyl to substancja aktywna należąca do antagonistów receptora angiotensyny II (ARB), która jest szeroko stosowana w leczeniu nadciśnienia tętniczego i niewydolności serca. Badania przedkliniczne dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania tej substancji w terapii.¹

Wpływ na nerki i parametry krwi

W badaniach przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania kandesartanu, prowadzonych na różnych gatunkach zwierząt (myszy, szczury, psy i małpy), zaobserwowano specyficzne działania po podaniu dużych dawek leku. Kandesartan powodował zmniejszenie parametrów krwinek czerwonych, w tym liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny i wartości hematokrytu.²

Wpływ kandesartanu na nerki obejmował zmiany takie jak:

• śródmiąższowe zapalenie nerek
• rozstrzenie kanalików nerkowych
• wałeczki zasadochłonne
• zwiększone stężenie mocznika i kreatyniny w osoczu³

Istotne jest, że te zmiany są uważane za wtórne w stosunku do obniżenia ciśnienia tętniczego wywołanego przez kandesartan, co prowadziło do zaburzenia przepływu nerkowego. Nie wydaje się, aby te działania miały istotne znaczenie kliniczne przy stosowaniu dawek terapeutycznych.⁴

Rozrost i przerost komórek aparatu przykłębuszkowego

Kandesartan powodował rozrost i/lub przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Zmiany te są uznawane za wynik działania farmakologicznego kandesartanu. W odniesieniu do stosowanych dawek terapeutycznych u ludzi nie wydaje się, aby rozrost/przerost komórek aparatu przykłębuszkowego miał jakiekolwiek znaczenie kliniczne.⁵

Wpływ na noworodki i młode osobniki

W badaniach przedklinicznych przeprowadzonych na normotensyjnych (z prawidłowym ciśnieniem) noworodkach i młodych osobnikach szczurów, kandesartan powodował zmniejszenie masy ciała oraz masy serca. Podobnie jak u zwierząt dorosłych, uważa się, że efekty te wynikają z działania farmakologicznego kandesartanu.⁶

Podczas stosowania najmniejszej dawki wynoszącej 10 mg/kg, ekspozycja na kandesartan była znacznie wyższa niż poziomy obserwowane u dzieci:

W przeprowadzonych badaniach nie określono poziomu, przy którym nie obserwuje się efektów działania leku (NOEL), dlatego margines bezpieczeństwa dla wpływu na masę serca oraz kliniczna istotność tego oddziaływania pozostają nieznane.⁷

Toksyczność reprodukcyjna

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano toksyczny wpływ kandesartanu na płód w późniejszym okresie ciąży. Jest to istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet w ciąży.⁸

Układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) odgrywa krytycznie ważną rolę w rozwoju nerek w życiu płodowym. Wykazano, że zablokowanie tego układu prowadzi do nieprawidłowego rozwoju nerek u bardzo młodych myszy. Podawanie leków, które oddziałują bezpośrednio na układ RAA może zaburzać prawidłowy rozwój nerek. Z tego powodu dzieci w wieku poniżej 1 roku nie powinny przyjmować produktów zawierających kandesartan.⁹

Genotoksyczność i rakotwórczość

Dane z badań in vitro i in vivo dotyczących mutageniczności wskazują, iż kandesartan nie wykazuje działania mutagennego ani klastogennego (powodującego uszkodzenia chromosomów) w warunkach stosowania klinicznego.¹⁰

Ponadto w przeprowadzonych badaniach nie wykazano działania rakotwórczego kandesartanu.¹¹

Wyniki badań skojarzeń z innymi substancjami

Kandesartan z hydrochlorotiazydem

W badaniach przedklinicznych skojarzenia kandesartanu z hydrochlorotiazydem nie stwierdzono nowych działań toksycznych, różniących się jakościowo od obserwowanych dla poszczególnych składników. Dołączenie hydrochlorotiazydu może zwiększać działanie nefrotoksyczne kandesartanu. Nie wpływało to jednak znacząco na wyniki badań dotyczących rozwoju płodu u szczurów, myszy i królików.¹²

Kandesartan z amlodypiną

W badaniach amlodypiny, która jest często łączona z kandesartanem, obserwowano wpływ na rozród u szczurów i myszy. Zastosowanie dawek około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wykazało opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu i zmniejszoną przeżywalność potomstwa.¹³

Badania z udziałem kandesartanu, amlodypiny i hydrochlorotiazydu w potrójnym skojarzeniu nie były prowadzone. Oceniano natomiast skojarzenie kandesartanu z hydrochlorotiazydem, które nie wykazało nowych działań toksycznych w porównaniu ze znanymi dla każdego składnika z osobna.¹⁴

Wnioski z badań przedklinicznych

Całościowa ocena danych przedklinicznych wskazuje, że kandesartan w dawkach terapeutycznych charakteryzuje się akceptowalnym profilem bezpieczeństwa. Obserwowane w badaniach zmiany w nerkach i parametrach krwi występowały głównie po wysokich dawkach leku i uznawane są za wtórne do działania farmakologicznego substancji. Brak jest dowodów na działanie mutagenne, klastogenne czy rakotwórcze kandesartanu. Wykazano jednak wpływ na rozwijający się płód, szczególnie w późnym okresie ciąży, a także na rozwój nerek u bardzo młodych osobników, co ma istotne znaczenie dla bezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży oraz dzieci poniżej 1 roku życia.¹⁵