Właściwości farmakokinetyczne
Kandesartan

Właściwości farmakokinetyczne kandesartanu

Kandesartan, aktywna forma kandesartanu cyleksetylu, wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które determinują jego skuteczność kliniczną i profil bezpieczeństwa. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis poszczególnych aspektów farmakokinetyki tej substancji.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym kandesartan cyleksetyl, będący prolekiem, ulega przekształceniu do postaci czynnej – kandesartanu. Proces ten zachodzi podczas wchłaniania z przewodu pokarmowego na drodze hydrolizy estru. Bezwzględna biodostępność kandesartanu po podaniu doustnym w postaci roztworu wynosi około 40%. Natomiast względna biodostępność kandesartanu po podaniu w postaci tabletki, w porównaniu z roztworem doustnym, wynosi około 34%, charakteryzując się bardzo małą zmiennością. W związku z tym szacowana bezwzględna biodostępność kandesartanu w postaci tabletki wynosi około 14%.¹

Średnie maksymalne stężenie kandesartanu w surowicy (C_max) występuje po 3-4 godzinach od przyjęcia tabletki. Stężenie kandesartanu w surowicy zwiększa się liniowo wraz ze wzrostem dawki w zakresie dawek terapeutycznych. Nie obserwuje się zależnej od płci różnicy w farmakokinetyce kandesartanu.²

Istotną cechą kandesartanu jest fakt, że pokarm nie wpływa znacząco na wielkość pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC), co oznacza, że przyjmowanie leku z posiłkiem lub bez nie ma istotnego znaczenia dla jego biodostępności.³

Dystrybucja

Kandesartan wiąże się silnie z białkami osocza (w ponad 99%), co ma wpływ na jego dystrybucję w organizmie. Pozorna objętość dystrybucji kandesartanu wynosi około 0,1 l/kg, co wskazuje na jego względnie małą zdolność do penetracji tkanek.⁴

Metabolizm

Kandesartan jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem i żółcią. Tylko niewielka część substancji ulega metabolizmowi wątrobowemu przy udziale enzymu CYP2C9. Badania dotyczące interakcji wykazały brak wpływu kandesartanu na aktywność enzymów CYP2C9 i CYP3A4.⁵

Na podstawie danych z badań in vitro, nie powinny wystąpić interakcje w warunkach in vivo z lekami, których metabolizm jest zależny od cytochromu P450 i jego izoenzymów: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4. Ta cecha farmakokinetyczna ma istotne znaczenie kliniczne, gdyż zmniejsza ryzyko interakcji z innymi lekami metabolizowanymi przez wymienione izoenzymy.⁶

Eliminacja

Końcowy okres półtrwania kandesartanu w fazie eliminacji wynosi około 9 godzin. Kandesartan nie kumuluje się po wielokrotnym podaniu dawek, co pozwala na utrzymanie przewidywalnego stężenia leku w organizmie podczas regularnego stosowania.⁷

Całkowity klirens osoczowy kandesartanu wynosi około 0,37 ml/min/kg, w tym klirens nerkowy stanowi około 0,19 ml/min/kg. Wydalanie kandesartanu przez nerki odbywa się zarówno w wyniku przesączania kłębuszkowego, jak i czynnego wydzielania kanalikowego.⁸

Po doustnym podaniu kandesartanu cyleksetylu znakowanego izotopem ¹⁴C, około 26% dawki jest wydalane z moczem w postaci kandesartanu, natomiast 7% w postaci nieczynnych metabolitów. Jednocześnie 56% dawki wykrywa się w kale w postaci kandesartanu, a 10% w postaci nieczynnych metabolitów.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) maksymalne stężenie w surowicy (C_max) i pole pod krzywą stężeń (AUC) kandesartanu zwiększają się odpowiednio o około 50% i 80% w porównaniu z młodszymi pacjentami. Pomimo tych różnic farmakokinetycznych, działanie przeciwnadciśnieniowe oraz częstość występowania działań niepożądanych po podaniu kandesartanu cyleksetylu są podobne u pacjentów młodych i w podeszłym wieku.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności nerek wartości C_max i AUC kandesartanu zwiększają się podczas wielokrotnego podawania dawek odpowiednio o około 50% i 70%, ale okres półtrwania nie zmienia się w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.¹¹

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek maksymalne stężenie w surowicy oraz pole pod krzywą stężeń kandesartanu zwiększają się odpowiednio o około 50% i 110%. Końcowy okres półtrwania kandesartanu w fazie eliminacji jest około dwukrotnie dłuższy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Pole pod krzywą stężeń (AUC) kandesartanu u pacjentów poddawanych hemodializie i u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek są podobne.¹²

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby, biorących udział w dwóch badaniach, średnia wielkość pola pod krzywą stężeń (średnie AUC) kandesartanu zwiększała się o około 20% w jednym badaniu i 80% w drugim badaniu. Brak jest doświadczenia w stosowaniu leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹³

Dzieci i młodzież

Właściwości farmakokinetyczne kandesartanu były oceniane u dzieci z nadciśnieniem tętniczym w dwóch badaniach farmakokinetycznych z zastosowaniem dawki pojedynczej:

• W pierwszym badaniu uczestniczyły dzieci w wieku od 1 do <6 lat: 10 dzieci o masie ciała od 10 do <25 kg otrzymywało dawkę pojedynczą 0,2 mg/kg w zawiesinie doustnej. Nie zaobserwowano żadnej korelacji pomiędzy C_max a AUC w zależności od wieku lub masy ciała dziecka.<sup data-drug="Atacand" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U dzieci w wieku od 1 do <6 lat, 10 dzieci o masie ciała od 10 do 14
• W drugim badaniu uczestniczyły dzieci w wieku od 6 do <17 lat: 22 dzieci otrzymywało pojedynczą dawkę tabletki 16 mg. Nie zaobserwowano żadnej korelacji pomiędzy C_max a AUC w zależności od wieku. Jednakże masa ciała wydaje się istotnie korelować z C_max (p=0,012) oraz AUC (p=0,011).<sup data-drug="Atacand" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U dzieci w wieku od 6 do 15

Należy zauważyć, że u dzieci w wieku powyżej 6 lat ekspozycja na lek po podaniu takiej samej dawki była podobna jak u dorosłych. Farmakokinetyka kandesartanu cyleksetylu nie była badana u dzieci w wieku poniżej 1 roku.^{6 lat stwierdzono ekspozycję podobną jak u dorosłych, którym podawano taką samą dawkę leku. Farmakokinetyka kandesartanu cyleksetylu nie była badana u dzieci w wieku 16}

Szczegółowe parametry farmakokinetyczne kandesartanu

Interakcje farmakokinetyczne

Szczególną cechą farmakokinetyki kandesartanu jest jego niewielki potencjał do interakcji lekowych. Wykazano, że kandesartan nie wpływa na aktywność enzymów CYP2C9 i CYP3A4, które są odpowiedzialne za metabolizm wielu innych leków.¹⁷

Podobnie, na podstawie badań in vitro, nie należy oczekiwać interakcji kandesartanu z lekami, których metabolizm jest zależny od izoenzymów CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4 cytochromu P450. Ta właściwość farmakokinetyczna kandesartanu ma duże znaczenie kliniczne, szczególnie u pacjentów stosujących leczenie skojarzone.¹⁸

Wpływ pokarmu na farmakokinetykę kandesartanu

Istotną informacją z punktu widzenia klinicznego jest fakt, że pokarm nie wpływa znacząco na biodostępność kandesartanu. Badania wykazały, że po przyjęciu leku z posiłkiem lub bez nie obserwuje się istotnych różnic w wielkości pola pod krzywą zależności stężenia kandesartanu od czasu (AUC). Oznacza to, że lek można przyjmować niezależnie od posiłków, co zwiększa komfort stosowania terapii.¹⁹

Farmakokinetyka kandesartanu w leczeniu skojarzonym

W przypadku równoczesnego stosowania kandesartanu z hydrochlorotiazydem nie wykazano klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę żadnego z tych leków.²⁰

Podobnie, nie obserwowano istotnych interakcji farmakokinetycznych między kandesartanem cyleksetylu a amlodypiną. Przy łącznym stosowaniu tych leków, każdy z nich zachowuje swoje charakterystyczne właściwości farmakokinetyczne, co pozwala na skuteczną terapię skojarzoną w leczeniu nadciśnienia tętniczego.²¹

W przypadku badań interakcji farmakokinetycznych po podaniu pojedynczej dawki na czczo, nie obserwowano istotnych interakcji farmakokinetycznych pomiędzy kandesartanem cyleksetylu, bezylanem amlodypiny i hydrochlorotiazydem, co potwierdza bezpieczeństwo stosowania terapii trójlekowej.²²

Liniowy charakter farmakokinetyki kandesartanu

Ważną właściwością farmakokinetyczną kandesartanu jest liniowy charakter zależności stężenia od dawki. Stężenie kandesartanu w surowicy wzrasta liniowo wraz ze zwiększaniem dawki w zakresie dawek terapeutycznych, co pozwala na przewidywalne dostosowanie stężenia leku w organizmie przy zmianie dawkowania.²³

Ten liniowy charakter farmakokinetyki kandesartanu ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ ułatwia przewidywanie stężenia leku we krwi, a tym samym jego działania terapeutycznego przy zmianie dawkowania.