Działania niepożądane
Izoniazyd

Działania niepożądane izoniazydu – wprowadzenie

Izoniazyd jest jednym z podstawowych leków stosowanych w leczeniu gruźlicy. Pomimo swojej wysokiej skuteczności terapeutycznej, lek ten charakteryzuje się szeregiem działań niepożądanych, które mogą wystąpić podczas terapii. Częstość występowania oraz nasilenie działań niepożądanych zazwyczaj zwiększa się wraz z dawką leku. Ponadto działania niepożądane występują częściej u pacjentów w złym stanie ogólnym (np. niedożywionych), z chorobami metabolicznymi (np. cukrzycą), z nadczynnością tarczycy, niewydolnością nerek oraz u osób tzw. „wolno acetylujących”.¹

Najczęściej obserwowane działania niepożądane związane ze stosowaniem izoniazydu dotyczą układu nerwowego oraz czynności wątroby. Profil bezpieczeństwa leku jest istotny z klinicznego punktu widzenia, gdyż w skrajnych przypadkach niektóre z działań niepożądanych mogą prowadzić do poważnych powikłań, a nawet śmierci pacjenta.²

Działania niepożądane dotyczące układu nerwowego

Neuropatia obwodowa jest jednym z najczęstszych neurologicznych działań niepożądanych izoniazydu. Objawia się ona drętwieniem kończyn, mrowieniem, osłabieniem mięśni oraz niezbornością ruchów. Te objawy pojawiają się szczególnie przy stosowaniu dawek większych niż zalecane. Warto zauważyć, że neuropatia obwodowa związana jest często z niedoborem pirydoksyny (witaminy B6), który może być wywołany przez izoniazyd.^{3 4}

Inne często występujące neurologiczne działania niepożądane obejmują ból głowy i zawroty głowy. W rzadkich przypadkach mogą wystąpić skurcze mięśni oraz zapalenie nerwu wzrokowego. U niektórych pacjentów odnotowano także toksyczną encefalopatię, zaburzenia pamięci, utratę odruchów ścięgnistych oraz osłabienie mięśni.⁵

Duże dawki izoniazydu mogą również powodować wystąpienie drgawek. U pacjentów z padaczką lek ten może zwiększać częstość napadów padaczkowych, co wymaga szczególnej ostrożności przy jego stosowaniu u tej grupy chorych.^{6 7}

Zaburzenia psychiczne

Zaburzenia psychiczne są stosunkowo częstym działaniem niepożądanym izoniazydu. Obejmują one drażliwość i niepokój. W cięższych przypadkach mogą rozwinąć się stany psychotyczne o różnym nasileniu, w tym mania, katatonia czy paranoja. Dodatkowo izoniazyd może prowadzić do zaburzeń psychotycznych wywołanych przyjmowaną substancją, tzw. psychozy toksycznej.⁸

Szczególnie narażeni na wystąpienie psychoz po podaniu izoniazydu są pacjenci w złym stanie ogólnym, z zaburzeniami metabolicznymi (takimi jak cukrzyca czy nadczynność tarczycy), osoby z chorobą alkoholową oraz pacjenci z padaczką.⁹

Hepatotoksyczność

Jednym z najpoważniejszych działań niepożądanych izoniazydu jest jego potencjalna hepatotoksyczność. Manifestuje się ona zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy, hiperbilirubinemią, rozwojem żółtaczki, a w rzadszych przypadkach zapaleniem wątroby o różnym nasileniu. Najczęstszymi objawami uszkodzenia wątroby są: jadłowstręt, nudności, zmęczenie i osłabienie.¹⁰

Umiarkowane zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy występuje u 10-20% pacjentów przyjmujących izoniazyd. Zazwyczaj pojawia się ono w 4.-6. miesiącu leczenia, choć może wystąpić w dowolnym momencie terapii. To zwiększenie jest zwykle przemijające i ustępuje bez konieczności przerywania leczenia.¹¹

Przypadki żółtaczki i zapalenia wątroby najczęściej występują 4-8 tygodni lub nawet kilka miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Zgłaszano przypadki ciężkiego zapalenia wątroby, które w skrajnych przypadkach mogą prowadzić do śmierci.^{12 13}

W przypadkach jawnego klinicznie zapalenia wątroby, przebiegającego z takimi objawami jak nudności, wymioty i zmęczenie, konieczne jest natychmiastowe przerwanie stosowania produktu leczniczego.¹⁴

Częstość występowania działania hepatotoksycznego wzrasta z wiekiem pacjenta. Jest ono rzadkie u pacjentów w wieku poniżej 20 lat i wzrasta do 2,3% u pacjentów w wieku powyżej 50 lat.¹⁵

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Leczenie izoniazydem może prowadzić do różnych reakcji skórnych. Rzadziej występujące to skórne reakcje alergiczne, pokrzywka, świąd, wyprysk, wysypka, rumień oraz zmiany pelagryczne.¹⁶

Szczególnie niebezpieczne, chociaż występujące z nieznaną częstością, są toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella), zespół DRESS (objawy układowe eozynofilii), zespół Stevensa-Johnsona oraz pęcherzyca. Te ciężkie reakcje skórne wymagają natychmiastowego przerwania leczenia i pilnej interwencji medycznej.^{17 18}

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

W bardzo rzadkich przypadkach obserwowano zaburzenia hematologiczne związane ze stosowaniem izoniazydu, takie jak agranulocytoza, niedokrwistość hemolityczna, niedokrwistość syderoblastyczna, niedokrwistość aplastyczna, małopłytkowość, eozynofilia oraz limfadenopatia.^{19 20}

Zaburzenia żołądka i jelit

Do często występujących zaburzeń żołądkowo-jelitowych podczas terapii izoniazydem należą: niestrawność, nudności i wymioty. Z nieznaną częstością mogą wystąpić zapalenie trzustki, dyskomfort w nadbrzuszu, zaparcia lub biegunka oraz suchość w jamie ustnej.^{21 22}

Inne istotne działania niepożądane

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często występującym zaburzeniem metabolicznym jest niedobór pirydoksyny (witaminy B6), który jest bezpośrednio związany z rozwojem neuropatii obwodowej. Rzadziej obserwuje się jadłowstręt. Z nieznaną częstością mogą wystąpić hiperglikemia i kwasica metaboliczna.²³

Zaburzenia układu immunologicznego

Bardzo rzadko może wystąpić zespół toczniopodobny. Z nieznaną częstością raportowano reakcje anafilaktyczne, które stanowią poważne zagrożenie dla życia pacjenta.²⁴

Zaburzenia naczyniowe

Z nieznaną częstością może wystąpić zapalenie naczyń krwionośnych.^{25 26}

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Z nieznaną częstością mogą wystąpić bóle mięśni, bóle stawów oraz rabdomioliza (rozpad mięśni prążkowanych).²⁷

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Rzadko obserwuje się zaburzenia mikcji. Z nieznaną częstością może wystąpić kłębuszkowe zapalenie nerek, które w większości przypadków jest odwracalne.²⁸

Zaburzenia endokrynologiczne

Bardzo rzadko podczas stosowania izoniazydu może wystąpić ginekomastia (powiększenie gruczołów sutkowych u mężczyzn).²⁹

Zaburzenia oka

Z nieznaną częstością raportowano zanik nerwu wzrokowego.³⁰

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często występują zmęczenie, osłabienie i gorączka.³¹

Tabela działań niepożądanych izoniazydu

³²

Szczególnie narażone grupy pacjentów

Pewne grupy pacjentów wykazują zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych podczas terapii izoniazydem:

• Pacjenci w złym stanie ogólnym (np. niedożywieni) – większe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, w tym psychoz³³
• Pacjenci z chorobami metabolicznymi (np. cukrzycą, nadczynnością tarczycy) – zwiększone ryzyko działań niepożądanych, w tym psychoz³⁴
• Pacjenci z niewydolnością nerek – większe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych³⁵
• Pacjenci tzw. „wolno acetylujący” – większa częstość występowania działań niepożądanych, związana z genetycznie uwarunkowaną wolniejszą inaktywacją leku³⁶
• Osoby z chorobą alkoholową i padaczką – zwiększone ryzyko wystąpienia psychoz³⁷
• Pacjenci w wieku powyżej 50 lat – zwiększone ryzyko hepatotoksyczności (do 2,3% w porównaniu z rzadkimi przypadkami u osób poniżej 20 lat)³⁸

Postępowanie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem izoniazydu należy podjąć odpowiednie kroki:

1. Objawy hepatotoksyczności – przy jawnym klinicznie zapaleniu wątroby (nudności, wymioty, zmęczenie) konieczne jest natychmiastowe przerwanie stosowania leku³⁹
2. Neuropatia obwodowa – zalecana jest suplementacja pirydoksyny (witaminy B6) w celu zapobiegania i leczenia tego powikłania⁴⁰
3. Ciężkie reakcje skórne (zespół Lyella, zespół Stevensa-Johnsona, zespół DRESS) – wymagają natychmiastowego przerwania leczenia i pilnej hospitalizacji⁴¹
4. Zaburzenia psychiczne – mogą wymagać przerwania leczenia lub zastosowania odpowiedniej farmakoterapii⁴²
5. Reakcje anafilaktyczne – wymagają natychmiastowej interwencji medycznej i przerwania stosowania leku⁴³

Monitorowanie bezpieczeństwa terapii

Ze względu na potencjalnie poważne działania niepożądane izoniazydu, zaleca się regularne monitorowanie pacjentów podczas terapii:

• Regularne badania czynności wątroby – szczególnie w pierwszych miesiącach leczenia, gdy ryzyko hepatotoksyczności jest największe⁴⁴
• Ocena objawów neurologicznych – szczególnie pod kątem rozwoju neuropatii obwodowej⁴⁵
• Badania morfologii krwi – w przypadku występowania objawów sugerujących zaburzenia hematologiczne⁴⁶
• Ocena funkcji nerek – szczególnie u pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności nerek⁴⁷
• Monitorowanie stanu psychicznego – szczególnie u pacjentów z grupy ryzyka rozwoju zaburzeń psychicznych⁴⁸

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Personel medyczny powinien zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.⁴⁹