Właściwości farmakokinetyczne
Izoniazyd

Właściwości farmakokinetyczne izoniazydu

Izoniazyd jest substancją przeciwgruźliczą o dobrze poznanych właściwościach farmakokinetycznych. Stężenie terapeutyczne izoniazydu w surowicy wynosi 0,5-12 mg/l, co zapewnia skuteczne działanie przeciwprątkowe.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym izoniazyd charakteryzuje się szybkim i prawie całkowitym wchłanianiem. Maksymalne stężenie we krwi osiągane jest w ciągu 1-2 godzin po przyjęciu leku. Biodostępność izoniazydu podanego drogą doustną jest wysoka i wynosi około 90%. Istotne jest, że jednoczesne przyjmowanie pokarmu zmniejsza wchłanianie leku, co należy uwzględnić przy ustalaniu schematu dawkowania.² W przypadku preparatu Rifamazid, zawierającego kombinację izoniazydu z ryfampicyną, potwierdzono, że izoniazyd podany doustnie na czczo wchłania się prawie w 100%, natomiast pokarm znajdujący się w żołądku może zaburzać proces wchłaniania.³

Dystrybucja

Izoniazyd charakteryzuje się dobrą penetracją do tkanek i płynów ustrojowych. Objętość dystrybucji substancji wynosi 0,6-0,75 l/kg, a stężenie w osoczu osiąga wartości 3-5 µg/ml.⁴ Izoniazyd łatwo przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego, osiągając stężenie stanowiące około 20% stężenia w osoczu, co ma istotne znaczenie w leczeniu gruźliczego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych.⁵

Substancja łatwo przenika również do mleka kobiet karmiących piersią, do wysięków, plwociny i kału. Istotne klinicznie jest także to, że izoniazyd z łatwością przechodzi przez barierę łożyska.⁶ W preparacie Rifamazid potwierdzono, że izoniazyd przenika nie tylko do płynu mózgowo-rdzeniowego, ale także do śliny, plwociny i potu.⁷

Stopień wiązania izoniazydu z białkami osocza jest niewielki i wynosi 20-30%, co sprzyja jego dobrej dystrybucji w organizmie.⁸⁹

Metabolizm

Izoniazyd metabolizowany jest prawie całkowicie w wątrobie, gdzie głównym procesem biotransformacji jest acetylacja. Metabolity powstające w wyniku tego procesu są nieaktywne farmakologicznie.¹⁰ W przypadku preparatu Rifamazid potwierdzono, że metabolizm izoniazydu obejmuje nie tylko acetylację, ale także dehydratację.¹¹

Szczególnie istotną cechą metabolizmu izoniazydu jest polimorfizm genetyczny dotyczący szybkości acetylacji. Tempo acetylacji jest uwarunkowane genetycznie i dzieli pacjentów na dwie główne grupy: wolnych i szybkich acetylatorów.¹² Istnieją znaczne różnice osobnicze w szybkości acetylacji, przy czym u osób rasy białej proces ten z reguły przebiega szybciej.¹³

Wolna acetylacja może prowadzić do zwiększenia stężenia izoniazydu w osoczu oraz większej częstości występowania działań niepożądanych, choć nie wpływa znacząco na skuteczność terapeutyczną leku.¹⁴

Wydalanie

Biologiczny okres półtrwania izoniazydu jest zmienny i zależy od indywidualnego tempa acetylacji. W zależności od predyspozycji genetycznych waha się w zakresie 1,5-4 godzin.¹⁵ W przypadku preparatu Rifamazid podano, że okres półtrwania izoniazydu wynosi 1-3 godziny.¹⁶

Główną drogą wydalania izoniazydu i jego metabolitów jest droga nerkowa. W ciągu 24 godzin od podania doustnej dawki około 70% leku wydalane jest w moczu, głównie w wyniku przesączania kłębuszkowego.¹⁷ Z całkowitej dawki doustnej, 4-14% wydalane jest w postaci niezmienionej, natomiast reszta w postaci metabolitów.¹⁸ Niewielka część izoniazydu przedostaje się również do jelita, skąd jest wydalana z kałem.

Farmakokinetyka w preparatach złożonych

Warto podkreślić, że połączenie izoniazydu z ryfampicyną w jednym produkcie leczniczym, jak ma to miejsce w preparacie Rifamazid, nie zmienia parametrów farmakokinetycznych żadnej z tych substancji.¹⁹ Jest to istotna informacja kliniczna, pozwalająca na stosowanie tych substancji łącznie bez obawy o nieprzewidziane interakcje farmakokinetyczne.

Zestawienie parametrów farmakokinetycznych izoniazydu

^20
21

Istotne aspekty kliniczne właściwości farmakokinetycznych

Właściwości farmakokinetyczne izoniazydu mają istotne implikacje kliniczne, które należy uwzględnić podczas planowania terapii przeciwgruźliczej:

• Dobra biodostępność po podaniu doustnym (90-100%) umożliwia skuteczną terapię doustną
• Wpływ pokarmu na wchłanianie leku sugeruje konieczność podawania izoniazydu na czczo
• Dobre przenikanie do płynu mózgowo-rdzeniowego (20% stężenia w osoczu) uzasadnia stosowanie w gruźliczym zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych
• Przenikanie do mleka matki i przez barierę łożyska wymaga ostrożności podczas stosowania u kobiet w ciąży i karmiących piersią
• Zróżnicowany metabolizm związany z polimorfizmem genetycznym acetylacji może wpływać na częstość występowania działań niepożądanych
• Krótki okres półtrwania (1,5-4 godziny) implikuje konieczność regularnego dawkowania

^22
23