Właściwości farmakokinetyczne
Deksamfetamina

Właściwości farmakokinetyczne deksamfetaminy

Deksamfetamina jest substancją czynną uwalnianą z proleku – lisdeksamfetaminy dimezylanu – który jest głównym składnikiem preparatu Elvanse. Przedstawione poniżej właściwości farmakokinetyczne obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji deksamfetaminy, z uwzględnieniem różnic w poszczególnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym lisdeksamfetaminy dimezylanu u zdrowych dorosłych oraz dzieci w wieku 6-12 lat z rozpoznaniem ADHD, substancja ta jest szybko wchłaniana z przewodu pokarmowego. Za proces ten odpowiada przede wszystkim wysokowydajne białko transportowe PEPT1. Spożycie pokarmu nie ma wpływu na wartości AUC (pole pod krzywą stężenia leku w czasie) ani Cmax (maksymalne stężenie w surowicy) deksamfetaminy u zdrowych dorosłych po doustnym podaniu 70 mg lisdeksamfetaminy dimezylanu. Jednakże przyjęcie pokarmu o dużej zawartości tłuszczu powoduje wydłużenie Tmax (czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia) o około 1 godzinę – z około 3,8 godz. na czczo do 4,7 godz. po posiłku.²

Gdy lek jest przyjmowany po 8 godzinach niespożywania pokarmów, AUC dla lisdeksamfetaminy dimezylanu podawanej w postaci doustnego roztworu jest podobne do AUC dla postaci kapsułkowej.³

Dystrybucja

W badaniach u dzieci w wieku 6-12 lat z rozpoznaniem ADHD, po doustnym przyjęciu lisdeksamfetaminy dimezylanu w pojedynczej dawce 30 mg, 50 mg lub 70 mg podanej rano po 8-godzinnym okresie bez jedzenia, zaobserwowano następujące parametry:

• Tmax deksamfetaminy wynosił około 3,5 godziny
• Tmax lisdeksamfetaminy dimezylanu wynosił około 1 godzinę
• Potwierdzono liniową farmakokinetykę po doustnym jednorazowym podaniu lisdeksamfetaminy dimezylanu w dawkach od 30 mg do 70 mg

⁴

Istnieją różnice w dystrybucji deksamfetaminy pomiędzy płciami. U dorosłych kobiet wartości AUC i Cmax deksamfetaminy były odpowiednio o 22% i 12% mniejsze niż u mężczyzn po 7 dniach stosowania lisdeksamfetaminy dimezylanu raz na dobę w dawce 70 mg/dobę (po uwzględnieniu masy ciała i dawki). Natomiast u dziewczynek wartości AUC i Cmax były takie same jak u chłopców po podaniu pojedynczych dawek w zakresie 30-70 mg.⁵

W trakcie badań nie stwierdzono akumulacji D-amfetaminy w stanie stacjonarnym u zdrowych dorosłych osób. Również nie zaobserwowano akumulacji lisdeksamfetaminy dimezylanu po okresie stosowania jednej dawki na dobę przez 7 dni.⁶

Metabolizm

Lisdeksamfetamina dimezylan ulega metabolizmowi do D-amfetaminy i L-lizyny głównie w reakcji hydrolizy zachodzącej w erytrocytach. Erytrocyty charakteryzują się dużą pojemnością metaboliczną dla lisdeksamfetaminy – w badaniach in vitro potwierdzono znaczną hydrolizę tej substancji również we krwi o niewielkim hematokrycie. Lisdeksamfetamina dimezylan nie jest metabolizowana przez układ enzymatyczny cytochromu P-450.⁷

Amfetamina podlega dalszym przemianom metabolicznym poprzez różne szlaki:

• Utlenienie w pozycji 4 pierścienia benzenowego, prowadzące do powstania 4-hydroksyamfetaminy
• Utlenienie łańcucha karbonylowego alfa, prowadzące do powstania alfa-hydroksyamfetaminy
• Utlenienie łańcucha karbonylowego beta, prowadzące do powstania norefedryny

⁸

Należy zaznaczyć, że norefedryna i 4-hydroksyamfetamina są biologicznie aktywne. Obie te substancje ulegają dalszemu utlenieniu do 4-hydroksynorefedryny. Natomiast alfa-hydroksyamfetamina jest przekształcana do fenyloacetonu w reakcji dezaminacji, który następnie podlega przemianom do kwasu benzoesowego, a w dalszej kolejności do pochodnej skoniugowanej z glukuronianem i glicyną (kwas hipurowy).⁹

Nie zdefiniowano wszystkich enzymów uczestniczących w metabolizmie amfetaminy, jednak wiadomo, że tworzenie 4-hydroksyamfetaminy zachodzi za pośrednictwem układu CYP2D6.¹⁰

Eliminacja

W badaniach przeprowadzonych u 6 zdrowych ochotników, po doustnym podaniu lisdeksamfetaminy dimezylanu w dawce 70 mg znakowanej radioizotopem, po 120 godzinach od przyjęcia leku około 96% doustnej dawki radioaktywności zostało wydalone z moczem, a jedynie 0,3% z kałem. Dawka radioaktywności w moczu pochodziła w:

• 42% z amfetaminy
• 25% z kwasu hipurowego
• 2% z niezmienionej lisdeksamfetaminy

¹¹

Niezmieniona lisdeksamfetamina jest wykrywalna w osoczu w niewielkich ilościach przez krótki okres (do 8 godzin od podania). W badaniach lisdeksamfetaminy dimezylanu u ochotników okres półtrwania w fazie eliminacji leku z osocza najczęściej nie przekraczał jednej godziny. Natomiast okres półtrwania deksamfetaminy jest znacznie dłuższy i wynosi 11 godzin.¹²

Farmakologia w szczególnych grupach pacjentów

Wiek i płeć

Właściwości farmakokinetyczne deksamfetaminy, oceniane na podstawie klirensu, są podobne u dzieci w wieku 6-12 lat, młodzieży w wieku 13-17 lat z rozpoznaniem ADHD oraz u zdrowych dorosłych ochotników, po skorygowaniu względem masy ciała.¹³

Ogólnoustrojowa ekspozycja na deksamfetaminę po podaniu tej samej dawki, w przeliczeniu na kilogram masy ciała, jest podobna u mężczyzn i kobiet.¹⁴

Rasa i pochodzenie etniczne

Nie przeprowadzono formalnych badań farmakokinetycznych deksamfetaminy w różnych grupach etnicznych. Nie istnieją jednak dowody na zależność farmakokinetyki deksamfetaminy od rasy.¹⁵

Niewydolność nerek

W badaniu farmakokinetyki przeprowadzonym wśród 40 pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (pięć 8-osobowych grup z rozpoznaniem odpowiednio: prawidłowej czynności nerek, łagodnej, umiarkowanej, ciężkiej oraz schyłkowej niewydolności nerek) stwierdzono zmniejszenie klirensu deksamfetaminy z 0,7 l/godz./kg mc. (grupa z prawidłową czynnością nerek) do 0,4 l/godz./kg mc. (grupa z ciężką niewydolnością nerek – GFR od 15 do <30 ml/min/1,73 m² lub klirens kreatyniny <30 ml/min).<sup data-drug="Elvanse" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Na podstawie badania farmakokinetyki wśród 40 pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (pięć 8-osobowych grup z rozpoznaniem odpowiednio, prawidłowej czynności nerek, łagodnej, umiarkowanej, ciężkiej oraz schyłkowej niewydolności nerek) stwierdzono zmniejszenie klirensu deksamfetaminy od 0,7 l/godz./kg mc. (grupa z prawidłową czynnością nerek) do 0,4 l/godz./kg mc. (grupa z ciężką niewydolnością nerek – GFR od 15 do <30 ml/min/1,73 m² lub klirens kreatyniny 16

Dzieci w wieku 4-5 lat

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej średnia ekspozycja na deksamfetaminę w stanie stacjonarnym była o około 44% większa u dzieci w wieku od 4 do 5 lat w porównaniu z populacją dzieci w wieku od 6 do 11 lat otrzymujących tę samą dawkę (30 mg/dobę).¹⁷

Osoby w podeszłym wieku

W badaniu przeprowadzonym u 47 osób w wieku 55 lat lub starszych, klirens deksamfetaminy różnił się w zależności od grupy wiekowej:

• W grupie w wieku 55-74 lat: około 0,7 l/godz./kg mc.
• W grupie w wieku ≥75 lat: około 0,55 l/godz./kg mc.

Wartości te były nieznacznie niższe niż w młodszej grupie pacjentów – klirens wynosił około 1 l/godz./kg mc. u osób w wieku 18-45 lat.¹⁸