Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Deksamfetamina

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania deksamfetaminy

Dane przedkliniczne dla deksamfetaminy, która jest aktywnym metabolitem lisdeksamfetaminy dimezylanu, dostarczają istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania tej substancji w oparciu o wyniki badań na zwierzętach i in vitro. Profil bezpieczeństwa obejmuje ocenę pod kątem potencjału uzależniającego, genotoksyczności, rakotwórczości oraz wpływu na rozród i rozwój potomstwa.¹

Podatność na nadużywanie

Niekliniczne badania podatności na nadużywanie wykazały, że lisdeksamfetaminy dimezylan wywołuje u szczurów i małp subiektywne działanie podobne do pobudzającego działania deksamfetaminy na ośrodkowy układ nerwowy. Co istotne, działanie to charakteryzuje się opóźnionym początkiem i przemijającym charakterem. W porównaniu z innymi substancjami psychostymulującymi, wpływ na układ nagrody określony w badaniach dotyczących samodzielnego podawania okazał się niższy niż w przypadku metylofenidatu czy kokainy.²

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podawaniu lisdeksamfetaminy dimezylanu głównie obserwowano zmiany behawioralne, w szczególności zwiększoną aktywność, co jest typowym objawem działania środków psychostymulujących. Dodatkowo odnotowano zmniejszenie masy ciała, zmniejszony apetyt oraz spowolnienie wzrostu, które są uważane za skutek nasilonego działania farmakologicznego badanego leku.³

Genotoksyczność i rakotwórczość

Potencjał genotoksyczny lisdeksamfetaminy dimezylanu został zbadany zarówno w testach in vitro, jak i in vivo. W teście Amesa oraz teście komórek chłoniaka myszy (in vitro), a także w teście mikrojądrowym mysich komórek szpiku (in vivo) nie stwierdzono działania genotoksycznego tej substancji.⁴

Dla samej lisdeksamfetaminy dimezylanu nie przeprowadzono badań rakotwórczości. Jednakże, badania przeprowadzone na myszach i szczurach z mieszaniną enancjomerów D i L amfetaminy w stosunku 1:1, podawaną z pokarmem przez 2 lata, nie wykazały działania rakotwórczego. Dawki stosowane w tych badaniach wynosiły do 30 mg/kg mc./dobę u samców myszy, 19 mg/kg mc./dobę u samic myszy oraz 5 mg/kg mc./dobę u samców i samic szczurów.⁵

Wpływ na rozwój zarodków i płodów

Badania na ciężarnych szczurach i królikach, którym podawano lisdeksamfetaminy dimezylan, nie wykazały wpływu na rozwój ani przeżywalność zarodków i płodów. Stosowane dawki wynosiły do 40 mg/kg mc./dobę u szczurów i do 120 mg/kg mc./dobę u królików.⁶

Neurotoksyczność

W badaniach toksyczności ostrej podanie dużych dawek amfetaminy (enancjomeru D lub mieszaniny enancjomerów D i L) wywoływało u gryzoni długotrwały wpływ neurotoksyczny, w tym nieodwracalne uszkodzenie włókien nerwowych. Natomiast w kompleksowych badaniach toksyczności lisdeksamfetaminy dimezylanu prowadzonych na młodych osobnikach szczurów i psów nie zaobserwowano niekorzystnych zmian dotyczących ośrodkowego układu nerwowego. Znaczenie tych odkryć dla ludzi pozostaje nieznane.⁷

Wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Stosowanie mieszaniny enancjomerów D i L amfetaminy w stosunku 3:1 w dawkach do 20 mg/kg mc./dobę nie powodowało zaburzeń rozrodu ani rozwoju we wczesnym okresie zarodkowym u szczurów.⁸

Wyniki badań na gryzoniach wskazują jednak, że ekspozycja na amfetaminę (enancjomer D lub mieszanina enancjomerów D i L) w dawkach zbliżonych do stosowanych w praktyce klinicznej, w okresie prenatalnym lub wcześnie po narodzeniu, może prowadzić do długotrwałych zmian neurochemicznych i behawioralnych. Do obserwowanych zmian behawioralnych należały:⁹

• zaburzenia uczenia i zaburzenia pamięci
• zmiany aktywności ruchowej
• zmiany w sferze funkcji seksualnych

¹⁰

Należy zauważyć, że nie przeprowadzono analogicznych badań z użyciem lisdeksamfetaminy dimezylanu. Jednakże w badaniu toksyczności u młodych osobników szczurów, które obejmowało ocenę płodności po zaprzestaniu leczenia lisdeksamfetaminy dimezylanem, nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu na płodność.¹¹

Znaczenie kliniczne wyników przedklinicznych

Prezentowane dane przedkliniczne dotyczące lisdeksamfetaminy dimezylanu oraz deksamfetaminy mają istotne znaczenie dla oceny bezpieczeństwa stosowania tych substancji u ludzi. Wyniki sugerują, że lisdeksamfetamina dimezylan ma mniejszy potencjał uzależniający niż inne substancje psychostymulujące, a także nie wykazuje właściwości genotoksycznych. Pomimo, że w badaniach toksyczności ostrej po podaniu dużych dawek amfetaminy obserwowano efekt neurotoksyczny u gryzoni, w badaniach przewlekłej toksyczności lisdeksamfetaminy dimezylanu u młodych osobników szczurów i psów nie wykazano niekorzystnych zmian w ośrodkowym układzie nerwowym.¹²