Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Deksametazon

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania deksametazonu

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania deksametazonu opierają się na licznych badaniach przeprowadzonych na modelach zwierzęcych oraz in vitro. Dostępne wyniki testów obejmują ocenę toksyczności ostrej i przewlekłej, potencjału genotoksycznego i rakotwórczego oraz wpływu na rozrodczość.¹

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej wykazały, że deksametazon charakteryzuje się stosunkowo niską toksycznością ostrą. Po jednorazowym podaniu doustnym, LD50 dla deksametazonu w ciągu pierwszych 7 dni wynosi 16 g/kg masy ciała u myszy oraz ponad 3 g/kg masy ciała u szczurów. Po pojedynczym podaniu podskórnym, LD50 u myszy wynosi więcej niż 700 mg/kg masy ciała, a u szczurów około 120 mg/kg masy ciała w ciągu pierwszych 7 dni. Warto zaznaczyć, że wartości te uległy zmniejszeniu w ciągu 21-dniowego okresu obserwacji, co interpretuje się jako konsekwencję ciężkich chorób infekcyjnych spowodowanych immunosupresją hormonalną.²

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Brak jest szczegółowych danych w odniesieniu do toksyczności po podaniu wielokrotnym u ludzi i zwierząt. Nie są znane objawy zatrucia związanego wyłącznie z glikokortykosteroidami. Podczas długotrwałego leczenia z użyciem dawek powyżej 1,5 mg na dobę należy spodziewać się znaczących działań niepożądanych, które są związane z ogólną farmakodynamiką glikokortykosteroidów.³

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym kropli do oczu zawierających deksametazon w postaci zawiesiny ujawniły występowanie u królików działań ogólnych charakterystycznych dla kortykosteroidów. Należy jednak podkreślić, że działania te wywołane zostały dawkami znacznie przekraczającymi ekspozycję uzyskiwaną u człowieka i stąd ich znaczenie kliniczne jest niewielkie.⁴

W badaniach bezpieczeństwa dotyczących podawania miejscowego wielokrotnych dawek deksametazonu u królików wykazano ogólnoustrojowe działania charakterystyczne dla kortykosteroidów. Uważa się, że wystąpienie takich działań jest mało prawdopodobne w przypadku stosowania deksametazonu zgodnie z zaleceniami.⁵

Deksametazon był dobrze tolerowany u zwierząt laboratoryjnych (królików i szczurów) po podawaniu miejscowym przez okres do sześciu miesięcy. Objawy toksyczności obserwowane u różnych gatunków zwierząt po doustnym podaniu deksametazonu związane były z działaniem adrenokortykosteroidów i obejmowały zmiany w zakresie osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej i łagodną niedokrwistość. U zwierząt laboratoryjnych obserwowano objawy toksyczności ze strony żołądka, wątroby, nadnerczy, przysadki, płuc i śledziony. W badaniach przeprowadzonych po podaniu miejscowym większość tych objawów była nieobecna lub występowała rzadko.⁶

Potencjalne działanie mutagenne i rakotwórcze

Dostępne wyniki badań nad glikokortykosteroidami nie wskazują na jakiekolwiek klinicznie znaczące właściwości genotoksyczne. Aktualne dane nie sugerują możliwości wystąpienia znaczącego klinicznie działania genotoksycznego glikokortykosteroidów.^{7 8}

W niektórych badaniach wykazano jednak, że deksametazon może mieć działanie klastogenne. W badaniu in vitro z użyciem ludzkich limfocytów oraz in vivo w teście mikrojądrowym u myszy wykazano działanie klastogenne deksametazonu w dawkach przekraczających te uzyskiwane po podaniu miejscowym.⁹

Badania deksametazonu wskazują na działanie mutagenne, inne niż za pośrednictwem mutacji punktowych. W hodowli ludzkich limfocytów, 72-godzinne stosowanie deksametazonu w stężeniach 10 do 100 μg/ml spowodowało znaczący wzrost liczby mutacji. Wyniki siostrzanej wymiany chromatyd (SCE) w ludzkich limfocytach wykazały, że deksametazon jest wysoce potencjalnym induktorem SCE. W teście mikrojądrowym wykonanym na komórkach szpiku myszy deksametazon indukował wzrost liczby mikrojąder w polichromatycznych erytrocytach po 30-godzinnym stosowaniu, w sposób zależny od stężenia deksametazonu.¹⁰

Nie przeprowadzono długoterminowych badań na zwierzętach dotyczących potencjalnego działania rakotwórczego deksametazonu. Dotychczas brak jest bezpośrednich danych na temat rakotwórczości, jednakże steroidy mogą ułatwiać rakotwórczy wpływ innych substancji.¹¹

Toksyczny wpływ na reprodukcję

W badaniach na zwierzętach wykazano, że glikokortykosteroidy zwiększają ryzyko wystąpienia rozszczepu podniebienia, poronienia i zahamowania wzrostu wewnątrzmacicznego. W niektórych przypadkach te zaburzenia wiązały się z wadami ośrodkowego układu nerwowego oraz serca.¹²

Rozszczepienie podniebienia obserwowano u szczurów, myszy, chomików, królików, psów i naczelnych, ale nie u koni i owiec. W niektórych przypadkach te wady rozwojowe połączone były z wadami ośrodkowego układu nerwowego i serca. U naczelnych obserwowano po narażeniu wpływ na mózg. Ponadto, opóźniony może być wzrost wewnątrzmaciczny. Wszystkie te skutki obserwowano jednak po dużych dawkach.¹³

W doświadczeniach na zwierzętach wykazano, że kortykosteroidy wywołują resorpcję płodu i rozszczep podniebienia. U królika kortykosteroidy wywoływały resorpcję płodów i liczne nieprawidłowości w obrębie głowy, uszu, kończyn i podniebienia. Ponadto zgłaszano hamowanie wzrostu wewnątrzmacicznego i zmiany czynnościowe w rozwoju ośrodkowego układu nerwowego.¹⁴

U wszystkich zwierząt domowych z wyjątkiem owiec, glikokortykosteroidy działają na oś podwzgórze-przysadka-jajniki. Generalnie wpływają na wydzielanie gonadotropin i częstość owulacji. Jednakże nie wykazano hamującego wpływu na owulację w badaniach na królikach. Ponadto deksametazon indukuje poronienia u szczurów i królików. Dawka 0,1 mg/kg masy ciała stosowana przez 5 dni w różnych okresach ciąży powodowała poronienie w 11% przypadków u szczurów. Jeśli ta dawka była stosowana pomiędzy 2 a 19 dniem ciąży, poronienia wystąpiły w prawie 100% przypadków. Podawanie 6 mg deksametazonu domięśniowo na dobę u królików od 21 dnia ciąży do porodu wywoływało poronienie w ciągu 3 do 6 dni.¹⁵

Tobramycyna przenika przez łożysko do krwiobiegu płodu i do płynu owodniowego. W badaniach na zwierzętach, w których ciężarnym samicom podawano duże dawki tobramycyny w okresie organogenezy, wykazano u płodów działania toksyczne na nerki i ototoksyczne. W innych badaniach, przeprowadzonych na szczurach i królikach, którym podawano tobramycynę pozajelitowo w dawkach do 100 mg/kg m.c. na dobę (dawka >400 razy większa od maksymalnej dawki klinicznej), nie wykazano cech zaburzenia płodności lub szkodliwego wpływu na płód.¹⁶

Szczególne badania toksykologiczne leków złożonych

Badania toksyczności dla oczu powtarzanych dawek skojarzenia stałych dawek lewofloksacyny/deksametazonu przez okres do 28 dni u królików wykazały toksyczność ogólnoustrojową możliwą do przypisania nadmiernym skutkom farmakologicznym deksametazonu. Objawy te obejmowały ogniskową martwicę cewek nerkowych i zapalenie kłębuszków nerkowych z martwicą i (lub) odkładaniem złogów hialiny w nerkach, przerost wątroby z wewnątrzkomórkowymi wtrętami hialiny i martwicą pojedynczych komórek, zanik kory nadnerczy i obniżenie liczby limfocytów na skutek zaniku śledziony, grasicy i węzłów chłonnych. Takie efekty zaobserwowano jedynie przy narażeniu około 3-krotnie większym niż przy maksymalnej dawce zalecanej dla oczu ludzkich, co wskazuje na małe znaczenie dla stosowania klinicznego.¹⁷

W badaniach na królikach z zastosowaniem skojarzenia netylmycyny i deksametazonu uzyskano wyniki podobne do tych dla każdej z obu substancji czynnych. W badaniach tolerancji ocznej u królików nie obserwowano zmian na poziomie spojówki i rogówki ani dna oka, a odruchy oczne nie były zaburzone.¹⁸

Ocena ryzyka dla środowiska

Obliczenie przewidywanego stężenia środowiskowego (predicted environmental concentration, PEC) w wodzie powierzchniowej dla deksametazonu zostało oparte na maksymalnej dawce dla człowieka. Obliczone wartości PEC w wodzie powierzchniowej wynikające z podania kropli do oczu dla deksametazonu są niższe niż 5% granica działania (0,01 mikrograma/l), a zatem ilość deksametazonu dozowana podczas normalnego stosowania prawdopodobnie nie stanowi zagrożenia dla środowiska wodnego.¹⁹

Podsumowanie danych przedklinicznych

Profil układowego działania toksycznego deksametazonu jest dobrze znany. Ogólnoustrojowej ekspozycji na deksametazon mogą towarzyszyć objawy zaburzenia równowagi glikokortykosteroidowej. Takie działania niepożądane są jednak mało prawdopodobne, gdy produkt zawierający deksametazon stosowany jest zgodnie z zaleceniami, szczególnie w przypadku podania miejscowego.²⁰

W badaniach na zwierzętach deksametazon indukuje powstawanie rozszczepu podniebienia oraz, w nieznacznym zakresie – innych wad rozwojowych. Zaobserwowano również toksyczność okołoporodową i poporodową deksametazonu. Wszystkie opisane powyżej efekty obserwowano po zastosowaniu dużych dawek, znacznie przekraczających dawki stosowane u ludzi, co sprawia, że ich znaczenie kliniczne jest ograniczone.²¹