Interakcje
Apiksaban

Interakcje substancji z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Apiksaban, jako bezpośredni inhibitor czynnika Xa, wchodzi w złożone interakcje farmakokinetyczne i farmakodynamiczne z wieloma grupami leków. Znajomość tych interakcji jest kluczowa dla zapewnienia bezpieczeństwa i skuteczności terapii przeciwzakrzepowej. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis znanych interakcji apiksabanu z innymi produktami leczniczymi.¹

Interakcje z inhibitorami i induktorami CYP3A4 i P-gp

Inhibitory CYP3A4 i P-gp mogą znacząco wpływać na farmakokinetykę apiksabanu. Jednoczesne stosowanie apiksabanu z silnymi inhibitorami obu tych szlaków metabolicznych prowadzi do istotnego wzrostu stężenia leku we krwi, zwiększając ryzyko krwawień.²

Badania wykazały, że stosowanie ketokonazolu (400 mg raz na dobę) – silnego inhibitora zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P (P-gp) – prowadzi do dwukrotnego zwiększenia średniego pola powierzchni pod krzywą (AUC) apiksabanu oraz 1,6-krotnego zwiększenia jego maksymalnego stężenia (Cmax). Z tego powodu stosowanie apiksabanu nie jest zalecane u pacjentów przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A4 i P-gp, takie jak:³

• Leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol)
• Inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir)

⁴

Substancje, które nie są klasyfikowane jako silne inhibitory zarówno CYP3A4, jak i P-gp, również mogą wpływać na stężenie apiksabanu w osoczu, jednak w mniejszym stopniu. Podczas jednoczesnego podawania apiksabanu z takimi substancjami nie ma konieczności modyfikacji dawki. Przykłady takich interakcji to:⁵

• Diltiazem (360 mg raz na dobę) – umiarkowany inhibitor CYP3A4 i słaby inhibitor P-gp – prowadzi do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,3-krotnego zwiększenia Cmax apiksabanu
• Naproksen (pojedyncza dawka 500 mg) – inhibitor P-gp niebędący inhibitorem CYP3A4 – powoduje 1,5-krotne i 1,6-krotne zwiększenie odpowiednio średniego AUC i Cmax apiksabanu
• Klarytromycyna (500 mg dwa razy na dobę) – inhibitor P-gp i silny inhibitor CYP3A4 – prowadzi do 1,6-krotnego i 1,3-krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i Cmax apiksabanu

⁶

Z kolei induktory CYP3A4 i P-gp mogą znacząco zmniejszać stężenie apiksabanu w osoczu, co prowadzi do potencjalnego obniżenia skuteczności leczenia przeciwzakrzepowego. Jednoczesne podawanie apiksabanu z ryfampicyną (silny induktor CYP3A4 i P-gp) prowadzi do zmniejszenia średniego AUC i Cmax apiksabanu odpowiednio o około 54% i 42%.⁷

Inne silne induktory CYP3A4 i P-gp, które mogą prowadzić do zmniejszenia stężenia apiksabanu w osoczu, to:⁸

• Fenytoina
• Karbamazepina
• Fenobarbital
• Dziurawiec

Chociaż nie ma potrzeby dostosowania dawki apiksabanu podczas jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 i P-gp, zaleca się ostrożność u pacjentów leczonych jednocześnie tymi lekami, szczególnie w przypadku zapobiegania udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz w zapobieganiu nawrotowej zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP).⁹

U pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4, jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym, apiksaban nie jest zalecany w leczeniu ZŻG i ZP, ponieważ jego skuteczność może być znacząco zmniejszona.¹⁰

Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi, inhibitorami agregacji płytek, SSRI/SNRI i NLPZ

Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, jednoczesne stosowanie apiksabanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi jest przeciwwskazane, z wyjątkiem specyficznych sytuacji:¹¹

• zmiany leczenia przeciwzakrzepowego
• gdy heparyna niefrakcjonowana (UFH) jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego
• gdy UFH jest podawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków

Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (pojedynczej dawki 40 mg) i apiksabanu (pojedynczej dawki 5 mg) obserwowano addytywny wpływ na zahamowanie czynności czynnika krzepnięcia Xa.¹²

Nie stwierdzono jednoznacznych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych po jednoczesnym podawaniu apiksabanu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) w dawce 325 mg raz na dobę.¹³

Apiksaban podawany jednocześnie z klopidogrelem (w dawce 75 mg raz na dobę) lub ze skojarzeniem klopidogrelu 75 mg i ASA 162 mg raz na dobę, lub z prasugrelem (60 mg, a następnie 10 mg raz na dobę) w badaniach fazy I, nie prowadził do istotnego wydłużenia wzorcowego czasu krwawienia lub dalszego hamowania agregacji płytek, w porównaniu z podawaniem leków przeciwpłytkowych bez apiksabanu. Zwiększenie wyników badań krzepnięcia (PT, INR i aPTT) było spójne z działaniem apiksabanu stosowanego w monoterapii.¹⁴

Naproksen (w dawce 500 mg), inhibitor P-gp, prowadził do 1,5-krotnego i 1,6-krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i Cmax apiksabanu. Obserwowano odpowiednie wydłużenie wyników badań krzepnięcia dla apiksabanu. Nie stwierdzono jednak żadnych zmian wpływu naproksenu na agregację płytek krwi wywołaną przez kwas arachidonowy ani klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia po jednoczesnym podaniu apiksabanu i naproksenu.¹⁵

Pomimo tych obserwacji, u niektórych osób po podawaniu produktów przeciwpłytkowych jednocześnie z apiksabanem, można zaobserwować bardziej wyraźną odpowiedź farmakodynamiczną. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z lekami SSRI lub SNRI, NLPZ, ASA i (lub) inhibitorami P2Y12, gdyż te produkty lecznicze zwykle zwiększają ryzyko krwawienia.¹⁶

Doświadczenie dotyczące jednoczesnego stosowania apiksabanu z innymi inhibitorami agregacji płytek krwi (na przykład antagonistami receptora GPIIb/IIIa, dipirydamolem, dekstranem lub sulfinpirazonem) albo lekami trombolitycznymi jest ograniczone. Ponieważ leki te zwiększają ryzyko krwawienia, nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z apiksabanem.¹⁷

Inne interakcje lekowe

Nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych, gdy jednocześnie podawano apiksaban z atenololem lub famotydyną.¹⁸

• Jednoczesne podawanie apiksabanu w dawce 10 mg z atenololem w dawce 100 mg nie wywierało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę apiksabanu. Po jednoczesnym podaniu tych dwóch produktów leczniczych, średnie AUC i Cmax apiksabanu były o 15% i 18% niższe, niż po podaniu samego apiksabanu.
• Jednoczesne podanie 10 mg apiksabanu z 40 mg famotydyny nie wywierało wpływu na AUC i Cmax apiksabanu.

¹⁹

Wpływ apiksabanu na inne produkty lecznicze

W badaniach in vitro apiksaban, stosowany w stężeniach znacznie większych od maksymalnego stwierdzanego u pacjentów stężenia w osoczu, nie wywierał hamującego wpływu na aktywność CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ani CYP3A4 (IC50 > 45 μM) i wywierał słaby hamujący wpływ na aktywność CYP2C19 (IC50 > 20 μM). Apiksaban w stężeniu do 20 μM nie indukował CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5.²⁰

Z tego powodu nie należy oczekiwać wpływu apiksabanu na klirens metaboliczny jednocześnie podawanych produktów leczniczych, które są metabolizowane przez te enzymy. Apiksaban nie jest istotnym inhibitorem P-gp.²¹

W badaniach przeprowadzonych u zdrowych osobników apiksaban nie wywierał istotnego wpływu na farmakokinetykę digoksyny, naproksenu ani atenololu:²²

• Digoksyna: Jednoczesne podawanie apiksabanu (w dawce 20 mg raz na dobę) i digoksyny (w dawce 0,25 mg raz na dobę), substratu P-gp, nie wpływało na AUC ani Cmax digoksyny. W związku z tym apiksaban nie hamuje transportu substratu, w którym pośredniczy P-gp.
• Naproksen: Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) i naproksenu (500 mg), powszechnie stosowanego NLPZ, nie wywierało żadnego wpływu na AUC ani Cmax naproksenu.
• Atenolol: Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) i atenololu (100 mg), powszechnie stosowanego leku beta-adrenolitycznego, nie wpływało na farmakokinetykę atenololu.

²³

Dodatkowo należy pamiętać, że podanie węgla aktywnego zmniejsza ekspozycję na apiksaban, co może być istotne w przypadku przedawkowania leku.²⁴

Interakcje substancji z alkoholem

Brak jest szczegółowych badań oceniających bezpośrednie interakcje między apiksabanem a alkoholem. Na podstawie dostępnych danych farmakologicznych nie zidentyfikowano bezpośredniej interakcji farmakokinetycznej ani farmakodynamicznej pomiędzy apiksabanem a etanolem.

Należy jednak uwzględnić, że alkohol może potencjalnie wpływać na ryzyko krwawienia przez kilka mechanizmów:

• Alkohol w dużych ilościach może upośledzać funkcję wątroby, co potencjalnie może wpłynąć na metabolizm apiksabanu
• Przewlekłe spożywanie alkoholu może prowadzić do uszkodzenia wątroby i zaburzeń krzepnięcia
• Spożywanie alkoholu może zwiększać ryzyko urazów, co w połączeniu z leczeniem przeciwzakrzepowym może prowadzić do poważniejszych powikłań krwotocznych
• Alkohol może nasilać działanie innych leków przyjmowanych jednocześnie z apiksabanem, które same mogą wchodzić w interakcje z apiksabanem lub zwiększać ryzyko krwawień

Z uwagi na powyższe, pacjentom przyjmującym apiksaban zaleca się ostrożność podczas spożywania alkoholu i unikanie nadmiernego jego spożycia z powodu potencjalnego zwiększenia ryzyka krwawienia, szczególnie u osób ze schorzeniami zwiększającymi to ryzyko.

Tabela interakcji z apiksabanem

Dodatkowe informacje na temat ważnych interakcji

Podsumowując, apiksaban charakteryzuje się potencjałem do wchodzenia w liczne interakcje z innymi lekami, przede wszystkim z substancjami wpływającymi na układy enzymatyczne CYP3A4 i transportera P-gp oraz z produktami leczniczymi mającymi wpływ na hemostazę. Szczególnie istotne są interakcje z silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, które mogą znacząco zwiększać stężenie apiksabanu w osoczu, oraz z silnymi induktorami tych szlaków, które mogą istotnie zmniejszać stężenie leku, potencjalnie wpływając na skuteczność terapii przeciwzakrzepowej.²⁵

Podczas stosowania apiksabanu zawsze należy uwzględniać możliwe interakcje z innymi jednocześnie stosowanymi lekami i monitorować pacjentów pod kątem objawów krwawienia, zwłaszcza przy wprowadzaniu nowych leków do terapii. Pacjenci powinni być również świadomi potencjalnego ryzyka związanego ze spożywaniem alkoholu podczas terapii apiksabanem.