Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Apiksaban

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania apiksabanu – ryzyko krwawienia

Tak jak w przypadku stosowania innych leków przeciwzakrzepowych, należy uważnie obserwować pacjentów przyjmujących apiksaban ze względu na możliwość wystąpienia objawów krwawienia. Zachowanie szczególnej ostrożności zaleca się w stanach przebiegających ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. W razie wystąpienia ciężkiego krwawienia należy natychmiast przerwać podawanie apiksabanu.¹²

Chociaż leczenie apiksabanem nie wymaga rutynowej kontroli ekspozycji na lek, kalibrowany, ilościowy test anty-Xa może być użyteczny w wyjątkowych sytuacjach, w których znajomość ekspozycji na apiksaban może pomóc w podjęciu decyzji klinicznych, np. w przypadku przedawkowania oraz nagłego zabiegu chirurgicznego.³⁴

Istotną informacją dla lekarzy jest dostępność leku odwracającego działanie apiksabanu skierowane przeciw czynnikowi Xa, co może być kluczowe w sytuacjach nagłego krwawienia.⁵⁶

Interakcje z innymi produktami leczniczymi wpływającymi na hemostazę

Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, jednoczesne stosowanie apiksabanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi jest przeciwwskazane.⁷⁸

Należy zachować szczególną ostrożność w następujących przypadkach jednoczesnego stosowania leków wpływających na hemostazę:

• Leki przeciwpłytkowe – jednoczesne stosowanie apiksabanu z lekami przeciwpłytkowymi zwiększa ryzyko krwawienia⁹
• Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI)¹⁰
• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas acetylosalicylowy (ASA)¹¹

¹²

Po zabiegach chirurgicznych nie zaleca się stosowania innych inhibitorów agregacji płytek krwi jednocześnie z apiksabanem.¹³

Terapia przeciwpłytkowa u pacjentów z migotaniem przedsionków

U pacjentów z migotaniem przedsionków, którzy wymagają stosowania pojedynczej lub podwójnej terapii przeciwpłytkowej, należy przeprowadzić szczegółową ocenę potencjalnych korzyści w porównaniu z możliwymi zagrożeniami przed jednoczesnym zastosowaniem takiego leczenia i apiksabanu.¹⁴¹⁵

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków, jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego (ASA) zwiększało ryzyko poważnego krwawienia podczas stosowania apiksabanu z 1,8% w skali roku do 3,4% w skali roku. Podobnie, obserwowano zwiększenie ryzyka krwawienia podczas stosowania warfaryny z 2,7% do 4,6% w skali roku. W tym badaniu jedynie ograniczona liczba pacjentów (2,1%) stosowała równocześnie podwójną terapię przeciwpłytkową.¹⁶¹⁷

Badanie u pacjentów z migotaniem przedsionków oraz OZW i/lub PCI

Przeprowadzono badanie kliniczne obejmujące pacjentów z migotaniem przedsionków oraz ostrym zespołem wieńcowym (OZW) i/lub poddanych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI), u których planowany okres leczenia inhibitorem P2Y12 (w skojarzeniu z ASA lub bez) oraz doustnym lekiem przeciwzakrzepowym (apiksabanem lub antagonistami witaminy K) wynosił 6 miesięcy. Wykazano, że jednoczesne stosowanie ASA u pacjentów leczonych apiksabanem zwiększa ryzyko dużego krwawienia zdefiniowanego według kryteriów Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (ISTH) lub krwawienia istotnego klinicznie innego niż duże (CRNM) z 16,4% do 33,1% w skali roku.¹⁸¹⁹

W innym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka po ostrym zespole wieńcowym bez migotania przedsionków, u których występowało wiele chorób współistniejących dotyczących serca oraz innych układów i którzy otrzymywali ASA lub skojarzenie ASA z klopidogrelem, zaobserwowano istotne zwiększenie ryzyka wystąpienia dużego krwawienia spełniającego kryteria ISTH wśród pacjentów otrzymujących apiksaban (5,13% w skali roku) w porównaniu z placebo (2,04% w skali roku).²⁰²¹

Stosowanie apiksabanu w szczególnych sytuacjach klinicznych

Stosowanie produktów trombolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego

Doświadczenie ze stosowaniem produktów trombolitycznych w celu leczenia ostrego udaru niedokrwiennego u pacjentów otrzymujących apiksaban jest bardzo ograniczone. Z tego powodu należy zachować szczególną ostrożność przy rozważaniu takiej terapii.²²²³

Pacjenci z protezami zastawek serca

Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności apiksabanu u pacjentów z protezami zastawek serca, z migotaniem przedsionków lub bez niego. Z tego względu nie zaleca się stosowania apiksabanu w tej grupie pacjentów.²⁴²⁵

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak apiksaban, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Szczególnie u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie apiksabanem może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.²⁶²⁷

Zabiegi chirurgiczne i inne zabiegi inwazyjne

W przypadku planowych zabiegów chirurgicznych lub innych zabiegów inwazyjnych apiksaban należy odstawić:

• Co najmniej 48 godzin przed zabiegiem obarczonym umiarkowanym lub wysokim ryzykiem krwawienia, w tym w przypadkach, gdy nie można wykluczyć krwawienia istotnego klinicznie lub gdy ryzyko krwawienia byłoby nieakceptowalne²⁸
• Co najmniej 24 godziny przed zabiegiem obarczonym niskim ryzykiem krwawienia, w tym w przypadkach, gdy ewentualne krwawienie będzie minimalne, wystąpi w bezpiecznej lokalizacji lub będzie łatwe do opanowania²⁹

³⁰

Jeżeli nie ma możliwości odroczenia zabiegu chirurgicznego lub zabiegu inwazyjnego, należy zachować ostrożność i brać pod uwagę zwiększone ryzyko krwawienia. Ryzyko krwawienia należy rozważyć w stosunku do stopnia pilności zabiegu.³¹

Stosowanie apiksabanu należy wznowić możliwie jak najszybciej po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, o ile sytuacja kliniczna na to pozwala i o ile uzyskano odpowiednią hemostazę.³²

U pacjentów poddawanych ablacji cewnikowej z powodu migotania przedsionków nie ma konieczności przerywania leczenia apiksabanem.³³

Tymczasowe przerwanie stosowania leku

Odstawienie leków przeciwzakrzepowych, w tym także apiksabanu, z powodu aktywnego krwawienia, planowej operacji chirurgicznej lub zabiegów inwazyjnych naraża pacjentów na podwyższone ryzyko zakrzepicy. Należy unikać opóźnień w leczeniu, a w przypadku konieczności tymczasowego przerwania stosowania apiksabanu z dowolnego powodu, leczenie należy wznowić możliwie jak najszybciej.³⁴³⁵

Znieczulenie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe lub nakłucie lędźwiowe

Po zastosowaniu znieczulenia centralnego (podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego, pacjenci otrzymujący leki przeciwzakrzepowe są narażeni na ryzyko wystąpienia krwiaka podpajęczynówkowego lub nadtwardówkowego, który może prowadzić do długotrwałego lub trwałego porażenia. Pooperacyjne zastosowanie stałego cewnika nadtwardówkowego lub jednoczesne stosowanie leków wpływających na hemostazę może zwiększać ryzyko wystąpienia tych zdarzeń.³⁶³⁷

Stałe cewniki nadtwardówkowe lub dokanałowe należy usunąć co najmniej 5 godzin przed podaniem pierwszej dawki apiksabanu. Pacjentów należy często kontrolować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zaburzeń neurologicznych.³⁸

Jeżeli istnieje potrzeba zastosowania apiksabanu u pacjentów z założonym cewnikiem dokanałowym lub nadtwardówkowym, na podstawie danych farmakokinetycznych zaleca się, aby między podaniem ostatniej dawki apiksabanu a usunięciem cewnika upłynęło 20-30 godzin (tj. 2 x okres półtrwania leku). Przed usunięciem cewnika należy pominąć co najmniej jedną dawkę apiksabanu. Następną dawkę można podać nie wcześniej niż po upływie 5 godzin od usunięcia cewnika.³⁹⁴⁰

Pacjenci z ZP hemodynamicznie niestabilni lub wymagający leczenia trombolitycznego lub embolektomii płucnej

Apiksaban nie jest zalecany w zastępstwie do heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są hemodynamicznie niestabilni lub mogą być leczeni trombolitycznie bądź poddani embolektomii, ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności apiksabanu w tych sytuacjach klinicznych.⁴¹⁴²

Pacjenci z czynną chorobą nowotworową

Pacjenci z czynną chorobą nowotworową mogą być narażeni na wysokie ryzyko zarówno żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, jak i epizodów krwawienia. W przypadku rozważania stosowania apiksabanu w leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u pacjentów z nowotworem, należy uważnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka.⁴³⁴⁴

Stosowanie apiksabanu w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Ograniczone dane kliniczne wskazują, że stężenia apiksabanu we krwi są zwiększone u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/min), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas stosowania apiksabanu u tych pacjentów w następujących wskazaniach:⁴⁵

• Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG)
• Leczenie zatorowości płucnej (ZP)
• Zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP
• Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego (u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek – klirens kreatyniny 15-29 mL/min)⁴⁶⁴⁷

W zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/min) lub u pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dL (133 mikromole/L) w powiązaniu z wiekiem ≥ 80 lat lub masą ciała ≤ 60 kg należy stosować mniejszą dawkę apiksabanu – 2,5 mg dwa razy na dobę.⁴⁸⁴⁹

Nie ma doświadczenia klinicznego u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 mL/min lub u pacjentów dializowanych, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu u tych pacjentów.⁵⁰⁵¹

Pacjenci w podeszłym wieku

Wraz z wiekiem może zwiększać się ryzyko wystąpienia krwawienia. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) u pacjentów w podeszłym wieku, ze względu na potencjalnie większe ryzyko krwawienia.⁵²⁵³

Masa ciała

Mała masa ciała (< 60 kg) może zwiększać ryzyko krwawienia i należy to uwzględnić podczas kwalifikacji pacjenta do terapii apiksabanem.⁵⁴⁵⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Apiksaban jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia.⁵⁶

Nie zaleca się stosowania apiksabanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.⁵⁷

Produkt należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B skali Child-Pugh).⁵⁸⁵⁹

Pacjenci, którzy mają podwyższoną aktywność enzymów wątrobowych AlAT/AspAT > 2 x GGN oraz stężenie bilirubiny całkowitej ≥ 1,5 x GGN, zostali wyłączeni z badań klinicznych. W związku z powyższym apiksaban należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów. Przed rozpoczęciem leczenia apiksabanem należy wykonać badania czynności wątroby.⁶⁰⁶¹

Interakcje lekowe apiksabanu

Interakcje z inhibitorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) i glikoproteiny P (P-gp)

Stosowanie apiksabanu nie jest zalecane u pacjentów otrzymujących jednocześnie leczenie układowymi silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak:

• Leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol)
• Inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir)⁶²

⁶³

Wymienione produkty lecznicze mogą zwiększać ekspozycję na apiksaban dwukrotnie lub więcej w obecności dodatkowych czynników, które zwiększają ekspozycję na apiksaban (np. ciężkie zaburzenia czynności nerek).⁶⁴⁶⁵

Interakcje z induktorami CYP3A4 i P-gp

Równoczesne stosowanie apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. ryfampicyną, fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca) może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na apiksaban o ~50%. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków obserwowano zmniejszoną skuteczność oraz zwiększone ryzyko krwawień podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 oraz P-gp w porównaniu do stosowania apiksabanu w monoterapii.⁶⁶⁶⁷

U pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym obowiązują następujące zalecenia:

• Apiksaban należy stosować z ostrożnością w:
  • Zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF)
  • Zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP
  • Zapobieganiu ŻChZZ po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego⁶⁸⁶⁹
• Nie należy stosować apiksabanu w leczeniu ZŻG i leczeniu ZP, ponieważ jego skuteczność może być zmniejszona⁷⁰⁷¹

⁷²

Parametry laboratoryjne

Zgodnie z oczekiwaniami, w świetle mechanizmu działania apiksabanu, lek ten wpływa na wyniki badań krzepnięcia [np. czas protrombinowy (PT), INR i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT)]. Zmiany wyników badań krzepnięcia, obserwowane po oczekiwanej dawce terapeutycznej, były małe i wykazywały wysoką zmienność.⁷³⁷⁴

Informacje o substancjach pomocniczych

Produkty zawierające apiksaban zawierają laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tych produktów leczniczych.⁷⁵⁷⁶

Produkty zawierające apiksaban zawierają mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, co oznacza, że są uznawane za „wolne od sodu”.⁷⁷⁷⁸