Właściwości farmakokinetyczne
Apiksaban

Właściwości farmakokinetyczne apiksabanu

Apiksaban jest doustnym bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa, który charakteryzuje się korzystnym profilem farmakokinetycznym. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tej substancji, z uwzględnieniem danych dotyczących wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, a także wpływu różnych czynników na jego farmakokinetykę.¹

Wchłanianie i biodostępność

Biodostępność bezwzględna apiksabanu wynosi około 50% dla dawek do 10 mg. Substancja ta ulega szybkiemu wchłanianiu, przy czym maksymalne stężenie (Cmax) jest stwierdzane 3 do 4 godzin po przyjęciu tabletki.²

Istotną zaletą apiksabanu jest fakt, że przyjmowanie produktu w trakcie posiłku nie wpływa na AUC ani Cmax apiksabanu dla dawki 10 mg. Oznacza to, że lek można przyjmować niezależnie od posiłków, co zwiększa wygodę stosowania.³

Apiksaban wykazuje liniową farmakokinetykę, a ekspozycja na lek rośnie proporcjonalnie do wzrostu dawki w zakresie do 10 mg. Przy dawkach ≥ 25 mg apiksaban wykazuje wchłanianie ograniczane przez rozpuszczanie produktu i obniżoną dostępność biologiczną.⁴

Parametry ekspozycji na apiksaban wykazują niewielką lub umiarkowaną zmienność, co prowadzi do zmienności międzyosobniczej i wewnątrzosobniczej wynoszącej odpowiednio ~20% CV (współczynnik zmienności) i ~30% CV.⁵

Alternatywne drogi podania

Przeprowadzono badania dotyczące alternatywnych sposobów podawania apiksabanu:

• Po podaniu doustnym 10 mg apiksabanu w postaci 2 rozkruszonych tabletek 5 mg w sporządzonej z 30 mL wody zawiesinie, ekspozycja była porównywalna do ekspozycji po podaniu doustnym 2 całych tabletek 5 mg.⁶
• Po podaniu doustnym 10 mg apiksabanu w postaci 2 rozkruszonych tabletek 5 mg z 30 g musu jabłkowego wartości Cmax i AUC były odpowiednio o 21% i 16% mniejsze niż po podaniu 2 całych tabletek 5 mg. Zmniejszenie ekspozycji nie jest uważane za klinicznie istotne.⁷
• Po podaniu rozkruszonej tabletki apiksabanu 5 mg w sporządzonej z 60 mL G5W zawiesinie podanej przez zgłębnik nosowo-żołądkowy, ekspozycja była podobna do ekspozycji obserwowanej w innych badaniach klinicznych obejmujących zdrowych uczestników otrzymujących pojedynczą dawkę doustną apiksabanu w postaci tabletki 5 mg.⁸

Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny w stosunku do dawki profil farmakokinetyczny apiksabanu, wyniki dotyczące biodostępności uzyskane w prowadzonych badaniach można odnieść do mniejszych dawek apiksabanu.⁹

Dystrybucja

Apiksaban u ludzi wiąże się z białkami osocza w około 87%. Objętość dystrybucji (Vss) wynosi około 21 litrów, co wskazuje na umiarkowaną dystrybucję tkankową leku.¹⁰

Metabolizm i eliminacja

Apiksaban ma liczne drogi eliminacji, co jest korzystną cechą w kontekście jego profilu bezpieczeństwa:¹¹

• Z podanej dawki apiksabanu u ludzi, około 25% wykryto w postaci metabolitów, z których większość stwierdzono w kale.¹²
• Wydalanie apiksabanu przez nerki odpowiada za około 27% całkowitego klirensu produktu.¹³
• W badaniach klinicznych i nieklinicznych obserwowano dodatkowo wydalanie produktu odpowiednio z żółcią i bezpośrednie wydalanie drogą jelitową.¹⁴

Całkowity klirens apiksabanu wynosi około 3,3 L/h, a okres półtrwania około 12 godzin.¹⁵

Głównymi szlakami biotransformacji są O-demetylacja i hydroksylacja pierścienia 3-oksopiperydynylowego. Apiksaban jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5, w mniejszym stopniu przez CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2J2.¹⁶

Apiksaban występuje w osoczu człowieka głównie w postaci niezmienionej; nie stwierdzono żadnych czynnych metabolitów produktu we krwi.¹⁷

Apiksaban jest substratem dla białek transportowych, P-gp i białka oporności na raka sutka (BCRP).¹⁸

Wpływ czynników na farmakokinetykę apiksabanu

Wiek

U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) stwierdzano wyższe stężenia apiksabanu w osoczu niż u młodszych pacjentów. Średnie wartości AUC były wyższe o około 32%, natomiast nie obserwowano różnicy w wartości Cmax.¹⁹

Zaburzenia czynności nerek

Nie stwierdzono wpływu zaburzeń czynności nerek na maksymalne stężenie apiksabanu. Wzrost ekspozycji na apiksaban był skorelowany ze spadkiem czynności nerek, ocenianej za pomocą zmierzonego klirensu kreatyniny.²⁰

U osób z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek stężenie apiksabanu w osoczu (AUC) było zwiększone następująco:

• Łagodne zaburzenia (klirens kreatyniny 51-80 mL/min) – zwiększenie o 16%
• Umiarkowane zaburzenia (klirens kreatyniny 30-50 mL/min) – zwiększenie o 29%
• Ciężkie zaburzenia (klirens kreatyniny 15-29 mL/min) – zwiększenie o 44%

Powyższe wartości porównywano z osobami z prawidłowym klirensem kreatyniny.²¹

Zaburzenia czynności nerek nie miały jednoznacznego wpływu na zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a działaniem hamującym aktywność czynnika Xa.²²

Hemodializa

Po podaniu pojedynczej dawki apiksabanu wynoszącej 5 mg pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) bezpośrednio po hemodializie, wartość AUC apiksabanu zwiększyła się o 36% w porównaniu do tej obserwowanej u pacjentów z prawidłową funkcją nerek.²³

Hemodializa rozpoczęta dwie godziny po podaniu pojedynczej dawki apiksabanu wynoszącej 5 mg zmniejszała wartość AUC apiksabanu o 14% u tych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, co odpowiada wartości klirensu dializacyjnego apiksabanu wynoszącej 18 mL/min. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym środkiem zaradczym podczas przedawkowania apiksabanu.²⁴

Zaburzenia czynności wątroby

W badaniu porównującym pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby z osobami zdrowymi nie stwierdzono zmian farmakokinetyki i farmakodynamiki pojedynczej 5 mg dawki apiksabanu. Badanie obejmowało:

• 8 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, 5 (n=6) i 6 (n=2) klasa A w skali Childa-Pugha
• 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, 7 (n=6) i 8 (n=2) do 16 w klasie B skali Childa-Pugha
• zdrowych osobników kontrolnych²⁵

Zmiany działania anty-Xa i INR były porównywalne u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i u zdrowych osobników z grupy kontrolnej.²⁶

Płeć

U kobiet ekspozycja na apiksaban była o około 18% wyższa niż u mężczyzn.²⁷

Pochodzenie etniczne i rasa

Wyniki badań I fazy wskazują na brak widocznych różnic w farmakokinetyce apiksabanu między osobnikami rasy białej/kaukaskiej, azjatyckiej, czarnej/Afroamerykanami.²⁸

Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej pacjentów, którzy otrzymywali apiksaban, były zasadniczo zgodne z powyższymi wynikami badania I fazy.²⁹

Masa ciała

Masa ciała ma wpływ na ekspozycję na apiksaban:

• Masa ciała > 120 kg wiązała się z około 30% niższą ekspozycją na lek
• Masa ciała < 50 kg wiązała się z około 30% wyższą ekspozycją na produkt

Powyższe wartości porównywano z pacjentami o masie ciała 65-85 kg. ^{120 kg wiązała się z około o 30% niższą ekspozycją na lek, a masa ciała 30}

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD) między stężeniem apiksabanu w osoczu a kilkoma PD punktami końcowymi (działanie hamujące aktywność czynnika Xa, INR, PT, aPTT) oceniano po podaniu szerokiego zakresu dawek produktu (0,5-50 mg).³¹

Zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a działaniem anty-Xa najlepiej opisuje model liniowy.³²

Zależność PK/PD stwierdzana u pacjentów, którzy otrzymywali apiksaban, była zgodna z zależnością stwierdzaną u zdrowych osób.³³