Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Adrenalina
Adrenalina (epinefryna) jest kluczowym lekiem w stanach nagłych, a jej profil bezpieczeństwa opiera się głównie na wieloletnim doświadczeniu klinicznym, gdyż dane przedkliniczne są ograniczone. W badaniach toksyczności podskórnego podania artykainy z adrenaliną odnotowano działania niepożądane przy dawkach ≥50 mg/kg mc./dobę u szczurów i ≥80 mg/kg mc./dobę u psów po 4 tygodniach, jednak dawki te znacznie przekraczają stosowane klinicznie. LD50 dla Mepidont 2% z adrenaliną 1:100 000 wynosi u myszy 32 mg/kg s.c. i 260 mg/kg i.v., u świnek morskich 20 mg/kg s.c. i 94 mg/kg i.v., a u królików 22 mg/kg s.c. i 110 mg/kg i.v. W przypadku lidokainy z adrenaliną (Xylodont) LD50 u myszy wynosi 278 mg/kg s.c. i 27 mg/kg i.v., a u szczurów 167 mg/kg i.p. i 469 mg/kg s.c., przy czym adrenalina nie zwiększa toksyczności lidokainy. Badania embriotoksyczności i teratogenności wskazują na brak istotnego ryzyka przy dawkach terapeutycznych, a toksyczne efekty reprodukcyjne obserwowano jedynie przy dawkach przekraczających maksymalną ekspozycję u ludzi (0,1–5 mg/kg adrenaliny).
Badania genotoksyczności artykainy i jej połączenia z adrenaliną nie wykazały działania mutagennego in vitro ani in vivo, choć wyniki dotyczące adrenaliny są sprzeczne. W dawkach supraterapeutycznych artykaina wykazuje działanie kardiodepresyjne i rozszerzające naczynia krwionośne, jednak takie efekty nie mają znaczenia klinicznego przy standardowym stosowaniu. Długoterminowe badania toksyczności lidokainy z adrenaliną u zwierząt wykazały objawy toksyczne przy dawkach ≥40 mg/kg/dzień, natomiast dawki ≤10 mg/kg/dzień były dobrze tolerowane. Ogólnie, dane przedkliniczne nie wskazują na szczególne zagrożenia dla pacjentów przy stosowaniu adrenaliny w dawkach terapeutycznych, a ewentualne działania niepożądane wynikają głównie z jej farmakologicznego działania sympatykomimetycznego. W przypadku niektórych produktów leczniczych zawierających adrenalinę brak jest dodatkowych danych przedklinicznych istotnych dla praktyki klinicznej.
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania adrenaliny
Adrenalina (epinefryna) jest substancją o kluczowym znaczeniu w farmakoterapii, szczególnie w stanach nagłych. W niniejszym artykule omówiono dostępne dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania tej substancji, które pozwalają lepiej zrozumieć jej profil bezpieczeństwa przed zastosowaniem u ludzi.12
Ogólna charakterystyka danych przedklinicznych
Dla większości produktów leczniczych zawierających adrenalinę, dane przedkliniczne są ograniczone, co wynika z wieloletniego doświadczenia klinicznego w stosowaniu tej substancji. W wielu przypadkach producenci wskazują, że nie istnieją dodatkowe dane przedkliniczne o bezpieczeństwie, które byłyby istotne dla lekarza przepisującego lek, poza informacjami zawartymi w innych punktach charakterystyki produktu leczniczego.345
W przypadku produktów medycznych używanych w terapii ratunkowej, takich jak EpiPen Jr., EpiPen Senior czy Jext, podkreśla się brak danych nieklinicznych o istotnym znaczeniu dla lekarza zalecającego stosowanie leku.678
Dane z badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa
Adrenalina wykazuje działanie sympatykomimetyczne, co zostało potwierdzone w badaniach farmakologicznych.91011
W połączeniach z lekami znieczulającymi miejscowo, np. artykainą, konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa, badania toksyczności przewlekłej, toksycznego wpływu na rozród i genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka przy stosowaniu dawek leczniczych.12
Badania toksyczności
Toksyczność ostra
Dla produktu Mepidont 2% z adrenaliną 1:100.000 określono wartości LD50, które wynoszą:13
- u myszy: 32 mg/kg s.c.; 260 mg/kg i.v.
- u świnek morskich: 20 mg/kg s.c.; 94 mg/kg i.v.
- u królików: 22 mg/kg s.c.; 110 mg/kg i.v.
13
LD50 mepiwakainy z adrenaliną u myszy wynosi 288 mg/kg s.c. i 20 mg/kg i.v.14
W przypadku produktów zawierających lidokainę z adrenaliną (Xylodont), LD50 wynosi:15
- u myszy: 278 mg/kg s.c.; 27 mg/kg i.v.
- u szczurów: 167 mg/kg i.p.; 469 mg/kg s.c.
15
Warto zauważyć, że adrenalina nie zmienia toksycznego działania lidokainy.16
Toksyczność przewlekła
Badania toksyczności podskórnego wstrzyknięcia artykainy w skojarzeniu z adrenaliną wykazały wystąpienie działań niepożądanych począwszy od dawki 50 mg/kg mc./dobę u szczurów oraz 80 mg/kg mc./dobę u psów po 4 tygodniach codziennego powtarzanego podawania. Jednakże te wyniki mają niewielkie znaczenie w odniesieniu do stosowania w warunkach klinicznych przy podaniu doraźnym.1718
W przypadku lidokainy z adrenaliną, u szczurów otrzymujących 2% chlorowodorek lidokainy z adrenaliną lub bez, w dawce 40 mg/kg/dzień przez 4 tygodnie, obserwowano gwałtowne pogorszenie się stanu ogólnego, pobudzenie i sporadycznie drgawki. Nie obserwowano działania toksycznego po zastosowaniu niższych dawek (5-15 mg/kg/dzień).19
U szczurów, którym podawano 2% chlorowodorek lidokainy w dawce 20 mg/kg/dzień przez 6 miesięcy, obserwowano zwiększenie masy nadnerczy, związane z rozrostem kory. Nie obserwowano działania toksycznego po zastosowaniu niższych dawek (5-10 mg/kg/dzień).20
U psów podawanie 2% chlorowodorku lidokainy w dawce 5-10 mg/kg/dzień i.m. przez 16 tygodni nie wywołało działania toksycznego.21
Toksyczny wpływ na rozród i teratogenność
W badaniach embriotoksyczności artykainy nie zaobserwowano wzrostu wskaźników śmiertelności płodowej ani wad po codziennym podawaniu dawek dożylnych do 20 mg/kg mc. u szczurów oraz 12,5 mg/kg mc. u królików.2223
Teratogenność obserwowano u zwierząt otrzymujących adrenalinę jedynie w przypadku narażenia uznanego za przekraczające maksymalną ekspozycję u człowieka, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej.2425
Adrenalina w dawkach 0,1 do 5 mg/kg (wielokrotność dawki maksymalnej osiągalnej podczas stosowania produktu leczniczego złożonego z artykainy oraz adrenaliny) wykazała w badaniach na zwierzętach toksyczny wpływ na reprodukcję, w postaci wrodzonych wad rozwojowych oraz upośledzenia przepływu maciczno-łożyskowego.26
Badania toksycznego wpływu na reprodukcję przeprowadzone z zastosowaniem artykainy 40 mg/ml + adrenaliny 10 mikrogramów/ml podawanych podskórnie w dawkach do 80 mg/kg mc./dobę nie wykazały działań niepożądanych na płodność, rozwój zarodka/płodu ani na rozwój przed i pourodzeniowy.2728
W badaniach nad płodnością i wczesnym rozwojem embrionalnym u szczurów nie odnotowano niepożądanego wpływu na płodność samców i samic podczas stosowania dawek wywołujących objawy toksyczne u rodziców.29
Toksyczne działanie na płód – badania na zwierzętach nie wykazały wpływu lidokainy na czynności rozrodcze ani działania teratogennego.3031
Genotoksyczność
W odniesieniu do potencjalnej genotoksyczności, nie obserwowano działania genotoksycznego podczas badań in vitro ani in vivo przeprowadzanych z samą artykainą ani podczas badań in vivo przeprowadzanych z artykainą w skojarzeniu z adrenaliną.3233
Należy jednak zauważyć, że sprzeczne wyniki uzyskano w badaniach genotoksyczności in vitro i in vivo adrenaliny.3435
Działanie kardiodepresyjne
W dawkach supraterapeutycznych artykaina wykazuje właściwości kardiodepresyjne i może wywierać działanie rozszerzające na naczynia krwionośne.3637
Artykaina w dawkach większych niż terapeutyczne ma właściwości kardiodepresyjne i może rozszerzać naczynia krwionośne.38
Podsumowanie danych przedklinicznych
Działania przedkliniczne obserwowano jedynie w przypadku zastosowania dawek, które uznano za przekraczające maksymalną dawkę u ludzi, wystarczająco, by uznać, że ma to niewielkie znaczenie dla zastosowania klinicznego.3940
Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka poza działaniem farmakologicznym obserwowanym po podaniu dużych dawek (np. działanie na ośrodkowy układ nerwowy i kardiotoksyczność).41
Dla niektórych produktów leczniczych zawierających adrenalinę brak jest danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania.42
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.
- Dawkowanie i sposób podawania
- Działania niepożądane
- Interakcje
- Przeciwwskazania stosowania
- Przedawkowanie
- Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
- Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
- Właściwości farmakodynamiczne
- Właściwości farmakokinetyczne
- Wpływ na płodność, ciążę i laktację
- Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
- Wskazania do stosowania