Właściwości farmakokinetyczne
Adrenalina

Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych adrenaliny

Adrenalina (epinefryna) jest naturalnie występującą substancją, wytwarzaną przez rdzeń nadnerczy i wydzielaną w odpowiedzi na wysiłek lub stres. Jako substancja aktywna w preparatach farmaceutycznych, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jej działanie kliniczne.^{1 2}

Wchłanianie adrenaliny

Właściwości farmakokinetyczne adrenaliny różnią się w zależności od drogi podania. Farmakologicznie czynne stężenia adrenaliny nie występują po podaniu doustnym, ponieważ szybko ulega ona utlenieniu oraz sprzężeniu w błonie śluzowej żołądka, jelit oraz wątroby.³

Absorpcja adrenaliny z tkanki podskórnej jest powolna z powodu lokalnego zwężenia światła naczyń krwionośnych, czego skutki są widoczne w ciągu 5 minut. Absorpcja następuje szybciej po podaniu we wstrzyknięciu domięśniowym niż po podaniu we wstrzyknięciu podskórnym.⁴ Po wstrzyknięciu podskórnym lub domięśniowym miejscowe zwężenie naczyń może opóźnić wchłanianie, przez co działanie może być dłuższe niż wynika to z okresu półtrwania.⁵

W badaniach farmakokinetycznych obserwowano, że średnie stężenie adrenaliny w osoczu w funkcji czasu zmieniało się w sposób dwufazowy, z pierwszą maksymalną wartością występującą po około 8-10 minutach, następnie zwiększało się ono powoli do osiągnięcia drugiej maksymalnej wartości (plateau) po około 30-40 minutach od wstrzyknięcia. Należy jednak zaznaczyć, że zaobserwowano dużą zmienność osobniczą w kształcie krzywej zmiany stężeń w osoczu w funkcji czasu.⁶

Wpływ grubości tkanki tłuszczowej na wchłanianie

Badania wskazują, że wchłanianie adrenaliny u osób z grubą warstwą podskórnej tkanki tłuszczowej (STMD, skin to muscle depth >20 mm) jest wolniejsze niż u osób z cieńszą warstwą podskórnej tkanki tłuszczowej. W przypadku preparatu Jext, w kohorcie STMD > 20 mm, ekspozycja w osoczu do 30 minuty była generalnie mniejsza w porównaniu ze standardowym wstrzyknięciem domięśniowym.^{20 mm) jest wolniejsze niż u osób z cieńszą warstwą podskórnej tkanki tłuszczowej. […] w kohorcie STMD > 20 mm ekspozycja w osoczu do 30 minuty w przypadku produktu leczniczego Jext była generalnie mniejsza w porównaniu ze standardowym wstrzyknięciem domięśniowym.”>7}

Podobne wyniki zaobserwowano w badaniu farmakokinetycznym z udziałem 35 zdrowych osób, pogrupowanych według stopnia grubości warstwy podskórnej tkanki tłuszczowej uda oraz według płci. Wyniki wskazują, że u kobiet z grubą warstwą podskórnej tkanki tłuszczowej (> 20 mm odległości od skóry do mięśnia podczas maksymalnego ucisku) szybkość wchłaniania epinefryny była mniejsza, co miało swoje odzwierciedlenie w tendencji do mniejszego stężenia w osoczu u takich osób w ciągu pierwszych dziesięciu minut po wstrzyknięciu. ^{20 mm odległości od skóry do mięśnia podczas maksymalnego ucisku) szybkość wchłaniania epinefryny była mniejsza, co miało swoje odzwierciedlenie w tendencji do mniejszego stężenia w osoczu u takich osób w ciągu pierwszych dziesięciu minut po wstrzyknięciu.”>8 20 mm odległości od skóry do mięśnia podczas maksymalnego ucisku) szybkość wchłaniania epinefryny była mniejsza, co miało swoje odzwierciedlenie w tendencji do mniejszego stężenia w osoczu u takich osób w ciągu pierwszych dziesięciu minut po wstrzyknięciu.”>9}

Dystrybucja adrenaliny w organizmie

Adrenalina jest szybko dystrybuowana do serca, śledziony, wielu tkanek gruczołowych oraz nerwów adrenergicznych. Łatwo przenika przez łożysko oraz wiąże się w około 50% z białkami osocza.^{10 11}

Po podaniu dożylnym adrenalina jest bardzo szybko dystrybuowana do serca, co ma istotne znaczenie dla jej działania terapeutycznego w przypadkach nagłych stanów sercowo-naczyniowych.¹²

Metabolizm adrenaliny

Adrenalina ulega szybkiej inaktywacji w organizmie, głównie w wątrobie, przez enzymy katecholo-O-metylotransferazę (COMT) oraz monoaminooksydazę (MAO).^{13 14 15}

W wątrobie występuje duża ilość tych enzymów i wątroba jest ważnym, ale nie niezbędnym, narządem biorącym udział w procesie degradacji adrenaliny.^{16 17 18}

Eliminacja adrenaliny

Większość dawki adrenaliny jest wydalana w postaci metabolitów z moczem.^{19 20 21 22 23 24}

Okres półtrwania

Po podaniu dożylnym, okres półtrwania adrenaliny w osoczu wynosi około 2-3 minuty.^{25 26 27 28 29 30}

Istotne jest, że po wstrzyknięciu podskórnym lub domięśniowym, miejscowe zwężenie naczyń może opóźniać wchłanianie i przez to wydłużać czas działania, wykraczający poza okres półtrwania.^{31 32 33 34 35}

Specjalne aspekty farmakokinetyki adrenaliny

Wpływ techniki podania na farmakokinetykę

Badania farmakokinetyczne wykazały różnice między podaniem za pomocą automatycznych wstrzykiwaczy a standardowym wstrzyknięciem domięśniowym. W badaniu z udziałem 35 zdrowych osób, po podaniu automatycznym wstrzykiwaczem EpiPen całkowite narażenie na epinefrynę w okresie od 0 do 30 minut (AUC 0-30 min) było większe niż narażenie na dawkę podaną za pomocą strzykawki.^{36 37}

Należy jednak zaznaczyć, że istnieje duża zmienność międzyosobnicza i wewnątrzosobnicza w tych badaniach, co utrudnia wyciągnięcie jednoznacznych wniosków.^{38 39}

Wpływ adrenaliny jako składnika preparatów złożonych

Adrenalina jest często stosowana jako dodatek do leków znieczulających miejscowo, takich jak artykaina, bupiwakaina, lidokaina czy mepiwakaina, w celu spowolnienia wchłaniania substancji czynnej do krążenia ogólnego, a przez to wydłużenia utrzymywania się jej aktywnego stężenia w tkankach.^{40 41}

W przypadku bupiwakainy, dodanie adrenaliny do roztworu może zmniejszać jej maksymalne stężenie w osoczu, natomiast zazwyczaj ma to niewielki wpływ na czas do wystąpienia stężenia maksymalnego. U dorosłych, adrenalina obniża maksymalne stężenia bupiwakainy w osoczu do 50% przy znieczuleniu splotu ramiennego i do 5-25% przy znieczuleniu zewnątrzoponowym.⁴²

Szczególne właściwości farmakokinetyczne u dzieci

W badaniach klinicznych przeprowadzanych z udziałem dzieci, maksymalne stężenie (Cmax) adrenaliny jako składnika roztworu artykainy wynosiło 1382 ng/ml, a czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) wynosił 7,78 min po znieczuleniu nasiękowym w dawce 2 mg/kg masy ciała.^{43 44}

Podsumowanie właściwości farmakokinetycznych adrenaliny

Poniżej przedstawiono kluczowe parametry farmakokinetyczne adrenaliny:

Adrenalina charakteryzuje się krótkim okresem półtrwania w osoczu, jednak jej działanie może być przedłużone w przypadku podania podskórnego lub domięśniowego z powodu miejscowego zwężenia naczyń i opóźnionego wchłaniania. Działanie to jest wykorzystywane w preparatach złożonych, gdzie adrenalina służy jako środek przedłużający działanie leków znieczulających miejscowo.^{45 46 47}

Istotnym aspektem farmakokinetyki adrenaliny jest wpływ grubości tkanki tłuszczowej na wchłanianie, co może mieć znaczenie kliniczne przy stosowaniu automatycznych wstrzykiwaczy u pacjentów z odmienną budową ciała.^{20 mm) jest wolniejsze niż u osób z cieńszą warstwą podskórnej tkanki tłuszczowej.”>48 20 mm odległości od skóry do mięśnia podczas maksymalnego ucisku) szybkość wchłaniania epinefryny była mniejsza, co miało swoje odzwierciedlenie w tendencji do mniejszego stężenia w osoczu u takich osób w ciągu pierwszych dziesięciu minut po wstrzyknięciu.”>49}