Właściwości farmakodynamiczne
Abirateron

Mechanizm działania abirateronu

Abirateron jest inhibitorem biosyntezy androgenów, który powstaje in vivo z abirateronu octanu. Działa poprzez wybiórcze hamowanie aktywności enzymu CYP17, który wykazuje podwójną aktywność: 17α-hydroksylazy i C17,20-liazy. Enzym ten jest niezbędny do biosyntezy androgenów w jądrach, nadnerczach oraz w tkankach nowotworowych gruczołu krokowego.¹

Znaczenie CYP17 w biosyntezie androgenów polega na katalizowaniu przemiany pregnenolonu i progesteronu do prekursorów testosteronu – dehydroepiandrosteronu (DHEA) i androstendionu, odpowiednio w reakcji 17α-hydroksylacji i rozerwania wiązania C17,20. Hamowanie CYP17 prowadzi również do zwiększonego wytwarzania mineralokortykosteroidów w nadnerczach.²

Rak gruczołu krokowego, który jest wrażliwy na androgeny, reaguje na leczenie zmniejszające stężenia androgenów. Klasyczne terapie supresji androgenowej, takie jak leczenie analogami LHRH lub orchidektomia, zmniejszają wytwarzanie androgenów w jądrach, lecz nie wpływają na wytwarzanie androgenów w nadnerczach lub przez sam nowotwór. Dzięki temu, że abirateron hamuje CYP17, leczenie tym preparatem w połączeniu z analogami LHRH (lub po orchidektomii) zmniejsza stężenie testosteronu w osoczu do wartości nieoznaczalnych przy zastosowaniu standardowych testów komercyjnych.³

Działanie farmakodynamiczne abirateronu

Leczenie abirateronem prowadzi do zmniejszenia stężenia testosteronu i innych androgenów w surowicy do wartości niższych niż uzyskiwane po zastosowaniu samych analogów LHRH lub po orchidektomii. Wynika to z wybiórczego hamowania enzymu CYP17 niezbędnego do biosyntezy androgenów.⁴

Specyfika działania abirateronu polega na blokowaniu produkcji androgenów we wszystkich trzech źródłach: jądrach, nadnerczach oraz w samej tkance nowotworowej. Jest to istotna przewaga nad stosowaniem samych analogów LHRH, które blokują tylko produkcję androgenów w jądrach.⁵

Wpływ na poziom PSA

PSA (swoisty antygen sterczowy) służy jako biomarker u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego. W badaniach klinicznych fazy 3 u pacjentów z niepowodzeniem wcześniejszej chemioterapii z zastosowaniem taksanów, 38% pacjentów leczonych abirateronem octanem, w porównaniu z 10% otrzymujących placebo, uzyskało co najmniej 50% zmniejszenie stężenia PSA w porównaniu do wartości wyjściowych.⁶

Ważne jest jednak podkreślenie, że zmiany stężenia PSA w osoczu nie zawsze wskazują na korzystne rezultaty kliniczne. Z tego powodu w badaniach klinicznych zalecano, aby pacjenci kontynuowali leczenie aż do spełnienia określonych kryteriów wykluczenia, niezależnie od zmian poziomu PSA.⁷

Interakcje ze spironolaktonem

Stosowanie spironolaktonu było niedozwolone we wszystkich badaniach klinicznych abirateronu, ponieważ spironolakton wiąże się z receptorem androgenowym i może zwiększać stężenie PSA, co mogłoby zakłócać ocenę skuteczności leczenia.⁸

Skuteczność kliniczna abirateronu

Skuteczność abirateronu oceniano w trzech randomizowanych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych 3 fazy z kontrolą placebo (badania 3011, 302 i 301) u pacjentów z przerzutowym hormonowrażliwym rakiem gruczołu krokowego (mHSPC) oraz przerzutowym opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego (mCRPC).⁹

Badanie 3011 – pacjenci z nowym rozpoznaniem mHSPC wysokiego ryzyka

Do badania 3011 włączono pacjentów z nowym rozpoznaniem mHSPC (w okresie 3 miesięcy od randomizacji), którzy mieli czynniki prognostyczne wysokiego ryzyka. Czynniki wysokiego ryzyka zdefiniowano jako posiadanie co najmniej 2 z 3 następujących czynników:

• suma Gleason’a ≥8
• obecność 3 lub więcej zmian w RTG kości
• obecność mierzalnych przerzutów trzewnych (z wyłączeniem węzłów chłonnych)

¹⁰

W ramieniu z czynnym leczeniem podawano abirateron w dawce 1000 mg na dobę, w skojarzeniu z małą dawką prednizonu 5 mg raz na dobę i supresją androgenową (agonista LHRH lub orchidektomia), co było standardem leczenia. Pacjenci w grupie kontrolnej otrzymywali supresję androgenową i placebo zamiast abirateronu i prednizonu.¹¹

Mediana wieku pacjentów włączonych do badania wynosiła 67 lat. Status wydolności ECOG wynosił 0 lub 1 u 97% pacjentów. Z badania wykluczono pacjentów ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu, niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, poważną chorobą serca lub niewydolnością serca klasy II do IV NYHA.¹²

Równorzędnymi, pierwszorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były przeżycie całkowite (OS) i przeżycie bez progresji radiograficznej (rPFS). Dodatkowo oceniono także korzyści w zakresie czasu do wystąpienia zdarzenia związanego z kośćcem (SRE), czasu do następnej terapii raka gruczołu krokowego, czasu do rozpoczęcia chemioterapii, czasu do progresji bólowej i czasu do progresji PSA.¹³

Wyniki badania 3011

W badaniu wykazano istotną różnicę w przeżyciu bez progresji radiograficznej (rPFS) pomiędzy grupami terapeutycznymi. Mediana rPFS wyniosła 33,02 miesiąca w grupie leczonej abirateronem z prednizonem (AA-P) i 14,78 miesiąca w grupie placebo (HR=0,466; 95% CI: 0,394; 0,550; p<0,0001).¹⁴

Stwierdzono również statystycznie znamienną poprawę przeżycia całkowitego (OS) na korzyść AA-P plus ADT z 34% zmniejszeniem ryzyka zgonu w porównaniu do placebo plus ADT (HR=0,66; 95% CI: 0,56; 0,78; p<0,0001). Mediana przeżycia całkowitego wyniosła 53,3 miesiąca w grupie abirateronu z prednizonem i 36,5 miesiąca w grupie placebo.<sup data-drug="Abiral" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Stwierdzono statystycznie znamienną poprawę OS na korzyść AA-P plus ADT z 34% zmniejszeniem ryzyka zgonu w porównaniu do placebo plus ADT (HR=0,66; 95% CI: 0,56; 0,78; p15

Analizy podgrup spójnie wykazały korzyści leczenia abirateronem. Wyniki leczenia AA-P na rPFS i OS w ustalonych wcześniej podgrupach były korzystne i spójne z całkowitą populacją badania, z wyjątkiem podgrupy z wynikiem 2 ECOG, gdzie nie stwierdzono korzystnego trendu, jednak niewielka liczba badanych (n=40) ogranicza możliwości wyciągnięcia wiążących wniosków.¹⁶

Badanie 302 – pacjenci, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii

Do badania 302 włączono pacjentów bez objawów lub z objawami o nieznacznym/niewielkim nasileniu, którzy wcześniej nie stosowali chemioterapii i u których zastosowanie chemioterapii nie było jeszcze wskazane klinicznie. Wynik 0-1 w skali BPI-SF (Brief Pain Inventory-Short Form) dla najsilniejszego bólu w ciągu ostatnich 24 godzin uznawano za brak objawów, a wynik 2-3 uznawano za objawy o nieznacznym/niewielkim nasileniu.¹⁷

W badaniu 302 (n=1088) mediana wieku włączonych pacjentów wyniosła 71 lat dla pacjentów leczonych abirateronem z prednizonem lub prednizolonem oraz 70 lat dla pacjentów otrzymujących placebo z prednizonem lub prednizolonem. Status wydolności ECOG wynosił 0 dla 76% pacjentów i 1 dla 24% pacjentów w obu grupach.¹⁸

50% pacjentów miało tylko przerzuty do kości, dodatkowe 31% pacjentów miało przerzuty do kości i tkanek miękkich lub do węzłów chłonnych, a 19% pacjentów miało tylko przerzuty do tkanek miękkich lub do węzłów chłonnych. Wykluczano pacjentów z przerzutami trzewnymi.¹⁹

Wyniki badania 302

W zaplanowanej analizie rPFS było 401 zdarzeń – 150 (28%) pacjentów leczonych abirateronem i 251 (46%) pacjentów otrzymujących placebo miało radiograficzne potwierdzenie progresji lub zmarło. Stwierdzono pomiędzy grupami istotne różnice w rPFS. Mediana rPFS nie została osiągnięta dla pacjentów leczonych abirateronem, a dla pacjentów otrzymujących placebo wyniosła 8,3 miesiąca (HR=0,425; 95% CI: 0,347; 0,522; p<0,0001).<sup data-drug="Abiral" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W zaplanowanej analizie rPFS było 401 zdarzeń, 150 (28%) pacjentów leczonych abirateronem i 251 (46%) pacjentów otrzymujących placebo miało radiograficzne potwierdzenie progresji lub zmarło. Stwierdzono pomiędzy grupami istotne różnice w rPFS (patrz Tabela 4 i Wykres 3). Tabela 4: Badanie 302: Przeżycie bez progresji radiograficznej u pacjentów otrzymujących abirateron lub placebo w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem oraz analogami LHRH lub po wcześniejszej orchidektomii Przeżycie bez radiograficznej progresji (rPFS): Abirateron (N=546) Progresja lub zgon 150 (28%) Placebo (N=542) Progresja lub zgon 251 (46%) Mediana rPFS w miesiącach (95% CI): nie osiągnięto (11,66; NE) dla Abirateron, 8,3 (8,12; 8,54) dla Placebo Wartość p*: 20

W analizie końcowej przeżycia całkowitego, przeprowadzonej po stwierdzeniu 741 zgonów (mediana obserwacji – 49 miesięcy), stwierdzono, że zmarło 65% (354 z 546) pacjentów leczonych abirateronem w porównaniu z 71% (387 z 542) pacjentów otrzymujących placebo. Wykazano statystycznie znamienną różnicę w OS na korzyść grupy leczonej abirateronem z 19,4% zmniejszeniem ryzyka zgonu (HR=0,806; 95% CI: 0,697; 0,931; p=0,0033) oraz poprawą średniego OS o 4,4 miesiące (abirateron 34,7 miesięcy, placebo 30,3 miesięcy).²¹

Oprócz stwierdzonej poprawy w całkowitym czasie przeżycia i rPFS, wykazano korzyści z terapii abirateronem vs. placebo we wszystkich drugorzędowych punktach końcowych:

• Czas do progresji PSA wg kryteriów PCWG2: mediana czasu do progresji PSA wyniosła 11,1 miesięcy dla pacjentów otrzymujących abirateron i 5,6 miesięcy dla pacjentów otrzymujących placebo (HR=0,488; 95% CI: 0,420, 0,568; p<0,0001). Czas do progresji PSA był około dwukrotnie dłuższy podczas terapii abirateronem.<sup data-drug="Abiral" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Czas do progresji PSA wg kryteriów PCWG2: mediana czasu do progresji PSA wyniosła 11,1 miesięcy dla pacjentów otrzymujących abirateron i 5,6 miesięcy dla pacjentów otrzymujących placebo (HR=0,488; 95% CI: [0,420, 0,568], p 22
• Czas do zastosowania opioidów w bólu nowotworowym: mediana czasu do zastosowania opioidów w bólu nowotworowym gruczołu krokowego w czasie analizy końcowej wyniosła 33,4 miesiące u pacjentów stosujących abirateron, a u pacjentów otrzymujących placebo wyniosła 23,4 miesiące (HR=0,721; 95% CI: 0,614; 0,846; p<0,0001).<sup data-drug="Abiral" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Czas do zastosowania opioidów w bólu nowotworowym: mediana czasu do zastosowania opioidów w bólu nowotworowym gruczołu krokowego w czasie analizy końcowej wyniosła 33,4 miesiące u pacjentów stosujących abirateron, a u pacjentów otrzymujących placebo wyniosła 23,4 miesiące (HR=0,721; 95% CI: [0,614; 0,846]; p 23
• Czas do włączenia cytotoksycznej chemioterapii: mediana czasu do włączenia cytotoksycznej chemioterapii wyniosła 25,2 miesięcy u pacjentów stosujących abirateron, a u pacjentów otrzymujących placebo wyniosła 16,8 miesięcy (HR=0,580; 95% CI: 0,487; 0,691; p<0,0001).<sup data-drug="Abiral" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Czas do włączenia cytotoksycznej chemioterapii: mediana czasu do włączenia cytotoksycznej chemioterapii wyniosła 25,2 miesięcy u pacjentów stosujących abirateron, a u pacjentów otrzymujących placebo wyniosła 16,8 miesięcy (HR = 0,580; 95% CI: [0,487; 0,691], p 24
• Czas do pogorszenia punktacji wydolności ECOG o ≥1 punkt: mediana czasu do pogorszenia punktacji wydolności ECOG o ≥1 punkt wyniosła 12,3 miesięcy u pacjentów stosujących abirateron, a u pacjentów otrzymujących placebo wyniosła 10,9 miesięcy (HR=0,821; 95% CI: 0,714; 0,943; p=0,0053).²⁵

Wykazano również statystycznie znamienną przewagę terapii abirateronem w następujących punktach końcowych:

• Obiektywna odpowiedź: odsetek badanych z mierzalną chorobą, którzy mieli obiektywną odpowiedź, wyniósł 36% w grupie abirateronu i 16% w grupie placebo (p<0,0001).<sup data-drug="Abiral" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Obiektywna odpowiedź: obiektywną odpowiedź definiuje się jako proporcja badanych osób z mierzalną chorobą, uzyskujących całkowitą lub częściową odpowiedź zgodnie z kryteriami RECIST (wymagana wyjściowa wielkość węzła chłonnego ≥ 2 cm by uznać ją za zmianę docelową). Odsetek badanych z mierzalną chorobą w punkcie wyjścia, którzy mieli obiektywną odpowiedź, wyniósł 36% w grupie abirateronu i 16% w grupie placebo (p 26
• Ból: leczenie abirateronem znacząco zmniejszyło ryzyko progresji średniego nasilenia bólu o 18% w porównaniu z placebo (p=0,0490). Mediana czasu do progresji wyniosła 26,7 miesięcy w grupie abirateronu i 18,4 miesięcy w grupie placebo.²⁷
• Czas do pogorszenia FACT-P (całkowitego wyniku): leczenie abirateronem zmniejszyło ryzyko pogorszenia FACT-P (całkowitego wyniku) o 22% w porównaniu z placebo (p=0,0028). Mediana czasu do pogorszenia FACT-P (całkowitego wyniku) wyniosła 12,7 miesięcy w grupie abirateronu i 8,3 miesięcy w grupie placebo.²⁸

Badanie 301 – pacjenci otrzymujący wcześniej chemioterapię

Do badania 301 włączono pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej docetaksel. Nie było wymagane, by pacjenci wykazywali progresję choroby w trakcie leczenia docetakselem, gdyż toksyczność tej chemioterapii może skutkować przerwaniem leczenia. U pacjentów kontynuowano podawanie badanych leków aż do progresji PSA (potwierdzone 25% zwiększenie wartości w stosunku do wartości wyjściowych/najniższych [nadir]) wspólnie z progresją radiograficzną, definiowaną wg protokołu i progresją w zakresie objawów klinicznych.²⁹

Mediana wieku włączonych pacjentów wyniosła 69 lat. Jedenaście procent włączonych pacjentów miało punktację wydolności w skali ECOG wynoszącą 2; 70% miało wyniki radiograficzne wskazujące na postęp choroby z lub bez progresji PSA; 70% otrzymało wcześniej jeden cykl cytotoksycznej chemioterapii, a 30% otrzymało dwa cykle. U 11% pacjentów leczonych abirateronem występowały przerzuty do wątroby.³⁰

Wyniki badania 301

W planowej analizie przeprowadzonej po 552 zgonach stwierdzono, że zmarło 42% (333 z 797) pacjentów leczonych abirateronem w porównaniu z 55% (219 z 398) pacjentów otrzymujących placebo. Wykazano istotną statystycznie poprawę w medianie całkowitego czasu przeżycia u pacjentów leczonych abirateronem – mediana całkowitego czasu przeżycia wynosiła 14,8 miesięcy dla pacjentów leczonych abirateronem i 10,9 miesięcy dla pacjentów otrzymujących placebo (HR=0,646; 95% CI: 0,543; 0,768; p<0,0001).<sup data-drug="Abiral" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W planowej analizie przeprowadzonej po 552 zgonach stwierdzono, że zmarło 42% (333 z 797) pacjentów leczonych abirateronem w porównaniu z 55% (219 z 398) pacjentów otrzymujących placebo. Wykazano istotną statystycznie poprawę w medianie całkowitego czasu przeżycia u pacjentów leczonych abirateronem (patrz Tabela 7). Tabela 7: Całkowity czas przeżycia pacjentów otrzymujących abirateron lub placebo w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem oraz analogami LHRH lub po wcześniejszej orchidektomii Pierwotna analiza przeżywalności: Abirateron (N=797) Zgony (%) 333 (42%) Mediana całkowitego czasu przeżycia (w miesiącach) (95% CI) 14,8 (14,1; 15,4) Placebo (N=398) Zgony (%) 219 (55%) Mediana całkowitego czasu przeżycia (w miesiącach) (95% CI) 10,9 (10,2; 12,0) Wartość p*: 31

Wszystkie drugorzędowe punkty końcowe badania faworyzowały abirateron i były znamienne statystycznie:

• Pacjenci otrzymujący abirateron wykazali znacznie większą całkowitą częstość odpowiedzi PSA (definiowaną jako ≥50% zmniejszenie z punktu wyjścia) w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo, 38% vs. 10%, p<0,0001.<sup data-drug="Abiral" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pacjenci otrzymujący abirateron wykazali znacznie większą całkowitą częstość odpowiedzi PSA (definiowaną jako ≥ 50% zmniejszenie z punktu wyjścia) w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo, 38% vs. 10%, p 32
• Mediana czasu do progresji PSA wynosiła 10,2 miesięcy dla pacjentów leczonych abirateronem i 6,6 miesięcy dla pacjentów otrzymujących placebo (HR=0,580; 95% CI: 0,462; 0,728; p<0,0001).<sup data-drug="Abiral" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Mediana czasu do progresji PSA wynosiła 10,2 miesięcy dla pacjentów leczonych abirateronem i 6,6 miesięcy dla pacjentów otrzymujących placebo (HR = 0,580; 95% CI: [0,462; 0,728], p 33
• Mediana czasu przeżycia bez radiograficznej progresji wynosiła 5,6 miesięcy dla pacjentów leczonych abirateronem i 3,6 miesięcy dla pacjentów otrzymujących placebo (HR=0,673; 95% CI: 0,585; 0,776; p<0,0001).<sup data-drug="Abiral" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Mediana czasu przeżycia bez radiograficznej progresji wynosiła 5,6 miesięcy dla pacjentów leczonych abirateronem i 3,6 miesięcy dla pacjentów otrzymujących placebo (HR = 0,673; 95% CI: [0,585; 0,776], p 34

Analiza wpływu na ból – badanie 301

Odsetek pacjentów z paliacją objawów bólowych był znamiennie statystycznie większy w grupie abirateronu niż w grupie placebo (44% vs. 27%, p=0,0002). Respondent paliacji objawów bólowych był definiowany jako pacjent, który uzyskiwał co najmniej 30% zmniejszenie wyniku BPI-SF nasilenia najgorszego bólu w porównaniu do wartości wyjściowych, w ciągu ostatnich 24 godzin, bez żadnego zwiększenia punktacji zastosowania leków przeciwbólowych, stwierdzane w dwu następujących po sobie badaniach w odstępie czterotygodniowym.³⁵

Mniejszy odsetek pacjentów leczonych abirateronem miał progresję bólu w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo w 6 (22% vs. 28%), 12 (30% vs. 38%) i 18 miesiącu (35% vs. 46%). Progresję bólu definiowano jako zwiększenie z punktu wyjścia o ≥30% wyniku BPI-SF nasilenia najgorszego bólu w ciągu ostatnich 24 godzin, bez zmniejszenia punktacji zastosowania leków przeciwbólowych, stwierdzane w dwu następujących po sobie wizytach lub zwiększenie o ≥30% punktacji zastosowania leków przeciwbólowych, stwierdzane w dwu następujących po sobie wizytach.³⁶

Czas do progresji bólu w 25. percentylu wynosił 7,4 miesiąca w grupie abirateronu, w porównaniu do 4,7 miesięcy w grupie placebo.³⁷

Zdarzenia dotyczące kośćca – badanie 301

U mniejszego odsetka pacjentów w grupie abirateronu występowały zdarzenia dotyczące kośćca w porównaniu do grupy placebo po 6 miesiącach (18% vs. 28%), 12 miesiącach (30% vs. 40%) i 18 miesiącach (35% vs. 40%) terapii. Czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia dotyczącego kośćca w 25-tym percentylu w grupie abirateronu był dwukrotnie dłuższy niż w grupie kontrolnej: 9,9 miesięcy w porównaniu do 4,9 miesięcy.³⁸

Zdarzenia dotyczące kośćca obejmowały: złamania patologiczne, ucisk rdzenia kręgowego, paliatywną radioterapię kości lub zabiegi chirurgiczne kości.³⁹

Podsumowanie efektów zdrowotnych leczenia abirateronem

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań abirateronu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w zaawansowanym raku gruczołu krokowego.⁴⁰