Właściwości farmakokinetyczne
Abirateron

Właściwości farmakokinetyczne abirateronu

Właściwości farmakokinetyczne abirateronu zostały dokładnie zbadane po podaniu abirateronu octanu u zdrowych osób, pacjentów z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami oraz u osób bez nowotworu z zaburzeniami czynności wątroby i nerek. Abirateronu octan jest szybko przekształcany in vivo do abirateronu, który stanowi właściwą substancję aktywną i działa jako inhibitor biosyntezy androgenów.¹²

Wchłanianie

Po doustnym podaniu abirateronu octanu na czczo, czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu wynosi około 2 godziny.³⁴

Podawanie abirateronu octanu z jedzeniem, w porównaniu do podawania na czczo, skutkuje znaczącym zwiększeniem biodostępności substancji. Obserwuje się nawet 10-krotne zwiększenie pola pod krzywą stężenia (AUC) oraz 17-krotne zwiększenie maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax). Stopień zwiększenia ekspozycji zależy od zawartości tłuszczu w posiłku. Ze względu na różnorodność zawartości i składu posiłków, przyjmowanie abirateronu z jedzeniem może prowadzić do dużej zmienności ekspozycji.⁵⁶

Z tego powodu abirateronu nie wolno przyjmować razem z jedzeniem. Leki zawierające abirateron należy przyjmować jako pojedynczą dawkę raz na dobę na pusty żołądek – co najmniej dwie godziny po posiłku oraz nie należy spożywać posiłków przez co najmniej jedną godzinę po przyjęciu leku. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą.⁷⁸

Dystrybucja

Znakowany ¹⁴C-abirateron wiąże się z ludzkimi białkami osocza w 99,8%. Pozorna objętość dystrybucji wynosi około 5630 l, co wskazuje na znaczną dystrybucję abirateronu w tkankach obwodowych.⁹¹⁰

Metabolizm

Po doustnym podaniu znakowanego ¹⁴C-abirateronu octanu w formie kapsułek, octan abirateronu ulega hydrolizie do abirateronu, który następnie podlega dalszym przemianom metabolicznym, głównie w wątrobie. Procesy metaboliczne obejmują m.in. sulfuryzację, hydroksylację i utlenianie.¹¹¹²

Większość krążącej promieniotwórczości (około 92%) jest wykrywana w postaci metabolitów abirateronu. Spośród 15 wykrytych metabolitów, dwa podstawowe – siarczan abirateronu i siarczan N-tlenku abirateronu – stanowią po około 43% całkowitej promieniotwórczości każdy.¹³¹⁴

Eliminacja

Na podstawie danych uzyskanych od zdrowych osób, średni okres półtrwania abirateronu w osoczu wynosi około 15 godzin.¹⁵¹⁶

Po doustnym podaniu dawki 1000 mg znakowanego ¹⁴C-abirateronu octanu, około 88% dawki promieniotwórczej znajduje się w kale, a około 5% w moczu. Większość składników wykrytych w kale stanowi niezmieniony octan abirateronu i abirateron (odpowiednio około 55% i 22% podanej dawki).¹⁷¹⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Przeprowadzono badania farmakokinetyki abirateronu octanu u pacjentów z wcześniej istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu. Porównywano je z grupą kontrolną zdrowych osób.¹⁹

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg Child-Pugh) całkowite narażenie organizmu na abirateron po pojedynczym doustnym podaniu dawki 1000 mg zwiększało się o około 11%. Średni okres półtrwania abirateronu wydłużył się do około 18 godzin.²⁰²¹

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh) całkowite narażenie organizmu na abirateron po pojedynczym doustnym podaniu dawki 1000 mg zwiększało się o około 260%. Średni okres półtrwania abirateronu wydłużył się do około 19 godzin.²²²³

W oddzielnym badaniu oceniano farmakokinetykę abirateronu u osób (n=8) z wcześniej występującymi ciężkimi zaburzeniami wątroby (klasa C wg Child-Pugh) oraz w grupie kontrolnej u 8 zdrowych osób z prawidłową czynnością wątroby. U osób z ciężkimi zaburzeniami wątroby AUC abirateronu zwiększyło się o około 600%, a wolna frakcja leku zwiększyła się o 80% w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby.²⁴²⁵

Na podstawie tych badań ustalono następujące zalecenia dotyczące stosowania abirateronu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby:

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowywanie dawki.²⁶
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zastosowanie abirateronu octanu należy rozważyć zachowując ostrożność, a korzyści powinny wyraźnie przeważać nad ryzykiem.²⁷²⁸
• Nie należy stosować abirateronu octanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.²⁹³⁰

³¹

U pacjentów, u których wystąpi hepatotoksyczność podczas leczenia, może być konieczne zawieszenie terapii lub dostosowanie dawki.³²³³

Zaburzenia czynności nerek

Porównano farmakokinetykę abirateronu octanu u pacjentów z krańcowym stadium choroby nerek, stabilnych na hemodializie, z dopasowaną grupą kontrolną osób z prawidłową czynnością nerek.³⁴

Całkowite narażenie organizmu na abirateron po pojedynczym doustnym podaniu dawki 1000 mg nie zwiększyło się u dializowanych pacjentów z krańcowym stadium choroby nerek w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek.³⁵³⁶

Na podstawie tych danych nie jest konieczne zmniejszanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.³⁷³⁸

Należy jednak zaznaczyć, że brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania abirateronu u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego i współistniejącymi ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. U takich pacjentów zaleca się zachowanie ostrożności.³⁹⁴⁰

Parametry farmakokinetyczne abirateronu

Wpływ pokarmu na biodostępność abirateronu

Wpływ pokarmu na biodostępność abirateronu jest znaczący i wymaga szczególnej uwagi przy stosowaniu tego leku. Poniżej przedstawiono najważniejsze aspekty interakcji abirateronu z pokarmem:

• Podawanie abirateronu octanu z jedzeniem zwiększa AUC nawet 10-krotnie w porównaniu do podania na czczo⁴¹
• Maksymalne stężenie leku (Cmax) może wzrosnąć nawet 17-krotnie po podaniu z pokarmem⁴²
• Stopień zwiększenia ekspozycji zależy od zawartości tłuszczu w posiłku⁴³
• Różnorodność zawartości i składu posiłków może prowadzić do dużej zmienności ekspozycji na lek, co może wpływać na skuteczność i bezpieczeństwo terapii⁴⁴

⁴⁵

Powyższe właściwości farmakokinetyczne uzasadniają rygorystyczne zalecenia dotyczące przyjmowania abirateronu na czczo, co najmniej dwie godziny po posiłku i godzinę przed kolejnym posiłkiem.