Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Abirateron

Nadciśnienie, hipokaliemia, zastój płynów i niewydolność serca wynikające z nadmiaru mineralokortykosteroidów

Abirateron może powodować nadciśnienie tętnicze, hipokaliemię i zastój płynów jako następstwa zwiększenia stężeń mineralokortykosteroidów, wynikającego z hamowania enzymu CYP17. Mechanizm ten wiąże się bezpośrednio z działaniem farmakologicznym substancji. Jednoczesne podawanie kortykosteroidu (np. prednizonu lub prednizolonu) hamuje wydzielanie hormonu adrenokortykotropowego (ACTH), co skutkuje zmniejszeniem częstości i nasilenia tych działań niepożądanych.¹

Pacjenci z grup ryzyka

Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których stan schorzeń współistniejących może ulec pogorszeniu w wyniku działań niepożądanych związanych z abirateronem, w tym:

• Pacjenci stosujący glikozydy nasercowe (zwiększone ryzyko związane z hipokaliemią)
• Pacjenci z niewydolnością serca
• Pacjenci z ciężką lub niestabilną dławicą piersiową
• Pacjenci po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego
• Pacjenci z arytmią komorową
• Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek²

Pacjenci z chorobami sercowo-naczyniowymi

Abirateron należy stosować z ostrożnością u pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi w wywiadzie. Należy podkreślić, że badania kliniczne fazy 3 z abirateronem nie obejmowały pacjentów z następującymi schorzeniami:

• Niepoddającym się leczeniu nadciśnieniem tętniczym
• Istotną klinicznie chorobą serca potwierdzoną zawałem mięśnia sercowego lub tętniczymi zdarzeniami zakrzepowymi w okresie ostatnich 6 miesięcy
• Ciężką lub niestabilną dusznicą bolesną
• Niewydolnością serca klasy III lub IV wg NYHA (badanie 301) lub niewydolnością serca klasy II do IV (badania 3011 i 302)
• Frakcją wyrzutową serca poniżej 50%
• Migotaniem przedsionków lub innymi arytmiami komorowymi wymagającymi leczenia (z badań 3011 i 302)³

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania abirateronu u pacjentów z frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) < 50% lub z niewydolnością serca klasy III lub IV wg NYHA (w badaniu 301) lub niewydolnością serca klasy II do IV (w badaniach 3011 i 302).⁴

Postępowanie przed rozpoczęciem leczenia

Przed rozpoczęciem leczenia abirateronem u pacjentów z istotnym ryzykiem zastoinowej niewydolności serca (np. pacjenci z niewydolnością serca w wywiadzie, nieopanowanym nadciśnieniem tętniczym lub zdarzeniami sercowymi, takimi jak choroba niedokrwienna serca) należy:

• Rozważyć wykonanie badań oceniających czynność serca, np. echokardiografii
• Leczyć niewydolność serca i zoptymalizować czynność układu sercowo-naczyniowego
• Wyrównać i kontrolować nadciśnienie tętnicze, hipokaliemię i zastój płynów⁵

Monitorowanie podczas leczenia

W trakcie leczenia abirateronem należy regularnie monitorować:

• Ciśnienie krwi
• Stężenie potasu w osoczu
• Zastój płynów (przyrost masy ciała, obrzęki obwodowe)
• Inne objawy przedmiotowe i podmiotowe zastoinowej niewydolności serca

Schemat monitorowania powinien być następujący: co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące leczenia, a następnie co miesiąc. Wszelkie nieprawidłowości powinny być korygowane.⁶

U pacjentów z hipokaliemią występującą podczas leczenia abirateronem stwierdzano wydłużenie odstępu QT. Należy oceniać czynność serca zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, ustalić właściwe postępowanie i rozważyć przerwanie leczenia, gdy nastąpi znaczne pogorszenie czynności serca.⁷

Hepatotoksyczność i zaburzenia czynności wątroby

W kontrolowanych badaniach klinicznych abirateronu stwierdzano znaczne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, które prowadziło do przerwania leczenia lub zmiany dawki. Ryzyko hepatotoksyczności wymaga szczególnej uwagi podczas stosowania tej substancji.⁸

Monitorowanie czynności wątroby

Należy oceniać aktywność aminotransferaz w surowicy:

• Przed rozpoczęciem leczenia
• Co dwa tygodnie przez pierwsze trzy miesiące leczenia
• Następnie co miesiąc⁹

Jeśli kliniczne objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazują na hepatotoksyczność, należy natychmiast dokonać pomiaru aktywności aminotransferaz w surowicy.¹⁰

Postępowanie w przypadku podwyższonej aktywności enzymów wątrobowych

Jeśli kiedykolwiek aktywność AlAT lub AspAT zwiększy się ponad 5-krotnie powyżej górnej granicy normy (GGN), należy:

• Natychmiast przerwać leczenie
• Szczegółowo monitorować czynność wątroby
• Wznowić leczenie w zmniejszonej dawce można tylko po powrocie testów czynnościowych wątroby do wartości wyjściowych¹¹

W przypadku wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności (aktywność AlAT lub AspAT zwiększona ponad 20 razy powyżej GGN) kiedykolwiek podczas terapii, należy:

• Przerwać leczenie
• Nie rozpoczynać ponownie terapii¹²

Przeciwwskazania i ograniczenia stosowania związane z zaburzeniami wątroby

Z badań klinicznych abirateronu wykluczono pacjentów z czynnym lub objawowym wirusowym zapaleniem wątroby, dlatego nie ma danych potwierdzających zasadność stosowania leku w tej populacji.¹³

Brak również danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego i skuteczności wielokrotnych dawek abirateronu stosowanego u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B lub C wg Child-Pugh). Zastosowanie abirateronu należy rozważnie ocenić u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, u których korzyści powinny jasno przeważać nad możliwym ryzykiem. Nie należy stosować abirateronu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁴

Po wprowadzeniu abirateronu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki ostrej niewydolności wątroby i nadostrego (piorunującego) zapalenia wątroby, niektóre zakończone zgonem.¹⁵

Odstawianie kortykosteroidów i zabezpieczenie sytuacji stresogennych

Należy zachować szczególną ostrożność podczas odstawiania prednizonu lub prednizolonu u pacjentów leczonych abirateronem. Zaleca się obserwację pacjentów pod kątem występowania objawów niewydolności kory nadnerczy.¹⁶

Jeśli stosowanie abirateronu jest kontynuowane po odstawieniu kortykosteroidów, pacjentów należy obserwować w kierunku występowania objawów nadmiaru mineralokortykosteroidów (nadciśnienie, hipokaliemia, zatrzymanie płynów).¹⁷

U pacjentów stosujących prednizon lub prednizolon, którzy mogą być narażeni na wyjątkowy stres, może być wskazane zwiększenie dawki kortykosteroidów przed, w trakcie i po sytuacji stresogennej.¹⁸

Inne ostrzeżenia i środki ostrożności

Gęstość kości

U mężczyzn z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami może wystąpić zmniejszenie gęstości kości. Stosowanie abirateronu w skojarzeniu z glikokortykosteroidami może nasilać to działanie.¹⁹

Wcześniejsze stosowanie ketokonazolu

U pacjentów, którzy stosowali wcześniej ketokonazol w leczeniu raka gruczołu krokowego, można spodziewać się słabszej odpowiedzi na leczenie abirateronem.²⁰

Hiperglikemia i hipoglikemia

Stosowanie glikokortykosteroidów może nasilać hiperglikemię, dlatego należy często badać stężenie glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą.²¹

Jednocześnie zgłaszano przypadki hipoglikemii po podaniu abirateronu z prednizonem/prednizolonem pacjentom z istniejącą wcześniej cukrzycą, otrzymującym pioglitazon lub repaglinid. Z tego powodu u pacjentów z cukrzycą należy regularnie monitorować stężenie glukozy we krwi.²²

Stosowanie podczas chemioterapii

Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności abirateronu stosowanego jednocześnie z cytotoksyczną chemioterapią.²³

Wpływ na mięśnie szkieletowe

U pacjentów leczonych abirateronem zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy. Większość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia, a po odstawieniu leku rabdomioliza ustępowała. Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych jednocześnie produktami leczniczymi związanymi z występowaniem miopatii i/lub rabdomiolizy.²⁴

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Ze względu na ryzyko zmniejszenia ekspozycji na abirateron należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, chyba że nie istnieje alternatywne leczenie.²⁵

Skojarzenie z izotopem Ra-223

Leczenie abirateronem i prednizonem/prednizolonem w skojarzeniu z Ra-223 jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko złamań i tendencję do zwiększonej śmiertelności u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego bezobjawowych lub z niewielkimi objawami.²⁶

Zaleca się, aby kolejna terapia Ra-223 nie była rozpoczynana przez co najmniej 5 dni po ostatnim podaniu abirateronu w skojarzeniu z prednizonem/prednizolonem.²⁷

Substancje pomocnicze

Leki zawierające abirateron zawierają laktozę. Produkty te nie powinny być stosowane u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.²⁸

Większość preparatów zawiera również sód w ilościach, które należy uwzględnić u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie. Na przykład, Abiraterone Zentiva zawiera 24 mg sodu na dawkę składającą się z dwóch tabletek powlekanych po 500 mg, co odpowiada 1% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki sodu u osób dorosłych.²⁹

Inne ryzyko związane ze stosowaniem

U mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, w tym u pacjentów przyjmujących abirateron, mogą wystąpić niedokrwistość i zaburzenia czynności seksualnych.³⁰