Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Abirateron

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania abirateronu

Abirateron to substancja aktywna stosowana w lecznictwie onkologicznym, której bezpieczeństwo zostało szeroko przebadane w ramach badań przedklinicznych. Dane te dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń i mechanizmów działania leku przed wprowadzeniem go do stosowania u ludzi.^{1 2}

Wpływ na poziom hormonów i układ rozrodczy

W badaniach toksyczności przeprowadzonych na modelach zwierzęcych konsekwentnie obserwowano znaczące zmniejszenie stężeń krążącego testosteronu w organizmie. To działanie jest bezpośrednio związane z mechanizmem farmakologicznym abirateronu, który hamuje syntezę androgenów. W konsekwencji obniżonego poziomu testosteronu, u zwierząt doświadczalnych stwierdzano następujące zmiany:³

• Zmniejszenie masy narządów
• Zmiany morfologiczne w narządach rozrodczych
• Zmiany histopatologiczne w nadnerczach
• Zmiany w strukturze przysadki mózgowej
• Modyfikacje w tkance gruczołowej sutków

⁴

Istotnym odkryciem było stwierdzenie, że wszystkie obserwowane zmiany były całkowicie lub częściowo odwracalne. Zmiany w narządach rozrodczych oraz w narządach wrażliwych na działanie androgenów są spójne z mechanizmem farmakologicznym działania abirateronu. Co ważne z punktu widzenia bezpieczeństwa, wszystkie zmiany hormonalne związane z leczeniem były odwracalne lub ustępowały po okresie 4 tygodni od zakończenia podawania leku.⁵

Wpływ na płodność

W badaniach nad płodnością przeprowadzonych zarówno na samcach, jak i samicach szczurów wykazano, że octan abirateronu zmniejszał płodność. Efekt ten miał charakter przemijający – płodność wracała do normy w ciągu 4 do 16 tygodni od przerwania podawania octanu abirateronu. Obserwacje te potwierdzają, że wpływ substancji na funkcje rozrodcze jest całkowicie odwracalny po odstawieniu leku.⁶

Toksyczny wpływ na rozwój

W badaniach oceniających potencjalny toksyczny wpływ abirateronu na rozwój płodu u szczurów, zaobserwowano, że octan abirateronu wywierał wpływ na przebieg ciąży. Do głównych efektów należało zmniejszenie masy płodu oraz obniżenie wskaźników przeżycia. Ponadto, stwierdzono wpływ na rozwój zewnętrznych narządów płciowych, jednakże – co istotne – octan abirateronu nie wykazywał działania teratogennego (nie powodował wad wrodzonych).⁷

We wszystkich badaniach płodności i toksycznego wpływu na rozwój, przeprowadzonych na szczurach, obserwowane działania były bezpośrednio związane z farmakologicznym mechanizmem działania abirateronu, czyli jego wpływem na gospodarkę hormonalną.⁸

Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa

Poza zmianami obserwowanymi w narządach rozrodczych, które stwierdzano we wszystkich badaniach toksyczności prowadzonych na zwierzętach, dodatkowe badania niekliniczne nie ujawniły szczególnych zagrożeń dla człowieka. Konkluzja ta opiera się na wynikach konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, badaniach genotoksyczności oraz rakotwórczości.⁹

Badania rakotwórczości

Potencjał rakotwórczy abirateronu oceniano w dwóch kluczowych badaniach:

1. W 6-miesięcznym badaniu na transgenicznych myszach (Tg.rasH2) – nie wykazano działania rakotwórczego octanu abirateronu.
2. W 24-miesięcznym badaniu rakotwórczości u szczurów – stwierdzono, że octan abirateronu zwiększał częstość występowania nowotworów komórek interstycjalnych (śródmiąższowych) w jądrach.

Co istotne, odkrycie dotyczące zwiększonej częstości nowotworów komórek interstycjalnych w jądrach szczurów uważa się za efekt związany z farmakologicznym działaniem abirateronu i specyficzny gatunkowo dla szczurów. Mechanizm ten nie przekłada się bezpośrednio na ryzyko u ludzi. Należy również podkreślić, że octan abirateronu nie wykazywał działania rakotwórczego u samic szczurów.^{10 11}

Ryzyko środowiskowe

W ramach oceny bezpieczeństwa określono również potencjalne zagrożenia środowiskowe związane ze stosowaniem abirateronu. Substancja czynna abirateron stanowi zagrożenie dla środowiska wodnego, w szczególności dla ryb. Ta informacja jest istotna z punktu widzenia odpowiedniego postępowania z odpadami zawierającymi pozostałości leku, aby minimalizować jego wpływ na ekosystemy wodne.^{12 13}

Podsumowanie badań przedklinicznych

Całościowa analiza danych przedklinicznych dotyczących abirateronu wskazuje, że główne obserwowane efekty wynikają z jego mechanizmu działania – hamowania syntezy androgenów i obniżenia poziomu testosteronu. Zmiany te mają charakter odwracalny po zaprzestaniu podawania leku. Nie stwierdzono działania teratogennego, a obserwowane w badaniach długoterminowych u szczurów zwiększone ryzyko nowotworów komórek interstycjalnych w jądrach uznano za efekt specyficzny gatunkowo, nie przekładający się na ryzyko u ludzi.¹⁴

Abirateron, w świetle przeprowadzonych badań przedklinicznych, wykazuje profil bezpieczeństwa akceptowalny dla zastosowań klinicznych, przy uwzględnieniu odpowiednich wskazań i przeciwwskazań do jego stosowania u pacjentów.¹⁵