Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Abakawir

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania abakawiru

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania abakawiru obejmują szereg badań pozwalających na ocenę potencjalnego działania genotoksycznego, rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję. Badania te są kluczowe dla określenia profilu bezpieczeństwa substancji przed wprowadzeniem jej do praktyki klinicznej.¹

Genotoksyczność

Abakawir nie wykazywał działania mutagennego w testach bakteryjnych, jednak podobnie jak inne analogi nukleozydów, hamował replikację DNA komórkowego in vitro w testach na komórkach ssaków, między innymi w teście na komórkach chłoniaka u myszy.² Substancja wykazywała aktywność in vitro w testach aberracji chromosomowych w limfocytach ludzkich.³

W badaniach in vivo abakawir wykazywał słabe właściwości powodowania uszkodzeń chromosomów, ale wyłącznie w zastosowanych wysokich stężeniach zarówno w testach in vitro, jak i in vivo.⁴⁵ Wynik testu mikrojądrowego in vivo u szczurów, u których zastosowano abakawir w połączeniu z lamiwudyną, był ujemny.⁶

Rakotwórczość

Badania rakotwórczości przeprowadzone na myszach i szczurach, którym podawano abakawir doustnie, wykazały zwiększenie częstości występowania zarówno złośliwych, jak i niezłośliwych nowotworów.⁷⁸

Nowotwory złośliwe obserwowano w następujących lokalizacjach:

• W gruczołach napletka u samców obu gatunków
• W gruczołach łechtaczki u samic obu gatunków
• W gruczole tarczowym u samców szczurów
• W wątrobie, pęcherzu moczowym, węzłach chłonnych i tkance podskórnej u samic szczurów

⁹¹⁰

Większość tych nowotworów występowała po zastosowaniu najwyższych dawek abakawiru: 330 mg/kg mc./dobę u myszy i 600 mg/kg mc./dobę u szczurów. Wyjątkiem był nowotwór napletka, który występował już przy dawce 110 mg/kg mc./dobę u myszy.¹¹¹²

Ogólnoustrojowa ekspozycja myszy i szczurów, która nie wywoływała tych działań, była od 3 do 7 razy większa niż ekspozycja występująca u ludzi podczas standardowej terapii abakawirem.¹³¹⁴

Chociaż znaczenie kliniczne tych wyników nie jest w pełni poznane, dane te sugerują, że potencjalne korzyści kliniczne ze stosowania abakawiru przeważają nad ryzykiem działań rakotwórczych u ludzi.¹⁵¹⁶

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W przedklinicznych badaniach toksykologicznych stwierdzono, że podawanie abakawiru powodowało zwiększenie masy wątroby u szczurów i małp.¹⁷¹⁸ Kliniczne znaczenie tych wyników nie zostało w pełni określone. Co istotne, w badaniach klinicznych nie wykazano, aby abakawir działał hepatotoksycznie.¹⁹²⁰

Dodatkowym korzystnym aspektem profilu bezpieczeństwa abakawiru jest brak obserwacji autoindukcji metabolizmu tej substancji u ludzi, jak również brak indukcji metabolizmu innych produktów leczniczych metabolizowanych w wątrobie.²¹²²

Wpływ na mięsień sercowy

Po długotrwałym podawaniu abakawiru przez 2 lata obserwowano niewielkie zmiany degeneracyjne w mięśniu sercowym myszy i szczurów.²³²⁴ Ogólnoustrojowa ekspozycja na abakawir w tych badaniach była od 7 do 24 razy większa niż ta, której można się spodziewać u ludzi podczas standardowego leczenia.²⁵²⁶ Kliniczne znaczenie tych obserwacji nie zostało jednoznacznie określone.²⁷²⁸

Toksyczny wpływ na reprodukcję

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano, że abakawir przenika przez łożysko.²⁹

Abakawir wykazuje toksyczne działanie na rozwijający się zarodek oraz płód u szczurów, ale nie u królików. Obserwowane efekty obejmowały:

• Zmniejszenie masy ciała płodu
• Obrzęk płodu
• Zwiększenie częstości zmian szkieletowych (wad rozwojowych szkieletu)
• Zwiększenie częstości wczesnych wewnątrzmacicznych zgonów płodu
• Zwiększenie liczby martwych urodzeń

³⁰³¹

Ze względu na toksyczność w okresie zarodkowo-płodowym nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków dotyczących potencjalnego działania teratogennego abakawiru.³²³³

Wpływ na płodność

W badaniach płodności przeprowadzonych na szczurach wykazano, że abakawir nie wywierał żadnego wpływu na płodność zarówno samców, jak i samic.³⁴³⁵

Podsumowanie danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania abakawiru wskazują na umiarkowany profil toksyczności tej substancji. Pomimo obserwowanych efektów genotoksycznych i rakotwórczych w wysokich dawkach u zwierząt laboratoryjnych, ekspozycja w badaniach przedklinicznych znacznie przekraczała poziomy terapeutyczne stosowane u ludzi. Najważniejsze obserwacje przedkliniczne obejmowały wpływ na wątrobę, serce oraz potencjalny toksyczny wpływ na rozwój zarodka i płodu, przy braku wpływu na płodność. Dane te zostały uwzględnione w ocenie stosunku korzyści do ryzyka stosowania abakawiru u ludzi, a wyniki badań klinicznych potwierdziły bezpieczeństwo stosowania tej substancji w dawkach terapeutycznych.³⁶³⁷