Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Abakawir

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania abakawiru

Abakawir, będący składnikiem leków przeciwretrowirusowych, wymaga szczególnej uwagi ze względu na szereg istotnych ostrzeżeń oraz środków ostrożności. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat zagrożeń związanych ze stosowaniem tej substancji oraz zalecane postępowanie dla personelu medycznego.¹

Reakcje nadwrażliwości na abakawir

Stosowanie abakawiru wiąże się z ryzykiem wystąpienia reakcji nadwrażliwości (HSR), które charakteryzują się gorączką i/lub wysypką oraz innymi objawami wskazującymi na zmiany wielonarządowe. Niektóre z tych reakcji mogą zagrażać życiu pacjenta, a w rzadkich przypadkach, gdy nie wdrożono odpowiedniego postępowania, prowadziły do zgonu.²

Ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości na abakawir jest szczególnie wysokie u pacjentów z dodatnim wynikiem badania na obecność alleli HLA-B*5701. Jednakże reakcje te obserwowano również, chociaż z mniejszą częstością, u pacjentów niebędących nosicielami tych alleli.³

Zalecenia dotyczące postępowania w kontekście reakcji nadwrażliwości

• Przed rozpoczęciem leczenia należy zawsze udokumentować status nosicielstwa HLA-B*5701.⁴
• Nie należy rozpoczynać leczenia abakawirem u pacjentów z dodatnim wynikiem badania na obecność alleli HLA-B*5701 ani u pacjentów, u których nie występuje HLA-B*5701, ale u których podejrzewano wystąpienie reakcji nadwrażliwości na abakawir podczas wcześniejszego stosowania schematów leczenia zawierających tę substancję (np. Ziagen, Trizivir, Triumeq).⁵⁶
• W przypadku podejrzenia wystąpienia reakcji nadwrażliwości, leczenie abakawirem należy natychmiast przerwać, nawet u pacjentów bez alleli HLA-B*5701. Opóźnienie odstawienia leku po wystąpieniu objawów nadwrażliwości może prowadzić do zagrażającej życiu reakcji.⁷⁸
• Po przerwaniu leczenia z powodu podejrzenia reakcji nadwrażliwości, pacjent nie może już nigdy przyjmować abakawiru ani żadnych innych produktów leczniczych zawierających tę substancję.⁹¹⁰
• Ponowne rozpoczęcie stosowania abakawiru po podejrzeniu wystąpienia reakcji nadwrażliwości może spowodować szybki nawrót objawów w ciągu kilku godzin. Nawrót jest zwykle cięższy niż reakcja początkowa i może prowadzić do zagrażającego życiu obniżenia ciśnienia tętniczego oraz zgonu.¹¹¹²
• Pacjentów, u których podejrzewa się wystąpienie reakcji nadwrażliwości, należy poinstruować, aby usunęli pozostałe tabletki zawierające abakawir w celu uniknięcia jego ponownego przyjęcia.¹³¹⁴

Charakterystyka kliniczna reakcji nadwrażliwości na abakawir

Reakcje nadwrażliwości na abakawir zostały dobrze scharakteryzowane podczas badań klinicznych oraz w okresie obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu. Objawy zwykle występują w ciągu pierwszych sześciu tygodni od rozpoczęcia leczenia (mediana czasu do ich wystąpienia wynosi 11 dni), chociaż reakcje te mogą wystąpić w dowolnym czasie podczas terapii.¹⁵¹⁶

Niemal wszystkie reakcje nadwrażliwości na abakawir obejmują gorączkę i/lub wysypkę. Inne objawy przedmiotowe i podmiotowe obserwowane w przebiegu reakcji nadwrażliwości na abakawir to objawy ze strony układu oddechowego (np. duszność, ból gardła, kaszel) oraz objawy żołądkowo-jelitowe (np. nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha). Istotne jest, że te objawy mogą prowadzić do błędnego rozpoznania reakcji nadwrażliwości jako choroby układu oddechowego (zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zapalenie gardła) lub jako zapalenia żołądka i jelit.¹⁷¹⁸

Objawy reakcji nadwrażliwości nasilają się podczas kontynuowania leczenia i mogą zagrażać życiu pacjenta. Objawy te zwykle ustępują po odstawieniu abakawiru.¹⁹²⁰

W rzadkich przypadkach u pacjentów, którzy przerwali leczenie abakawirem z przyczyn innych niż objawy reakcji nadwrażliwości, występowały również zagrażające życiu reakcje w ciągu kilku godzin po ponownym rozpoczęciu leczenia abakawirem. Ponowne podawanie abakawiru należy wznowić w warunkach łatwego dostępu do pomocy medycznej.²¹²²

Zaburzenia metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego, w tym z zastosowaniem abakawiru, może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Zmiany te mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia pacjenta. W przypadku parametrów lipidowych istnieją dowody na wpływ samego leczenia, natomiast zwiększenia masy ciała nie można jednoznacznie powiązać z konkretnym leczeniem.²³²⁴

Zaleca się monitorowanie stężenia lipidów i glukozy we krwi zgodnie z przyjętymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia lipidowe należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.²⁵²⁶

Zapalenie trzustki

Podczas stosowania abakawiru stwierdzono przypadki zapalenia trzustki, jednak związek przyczynowy z leczeniem tym lekiem jest niepewny.²⁷²⁸

Ryzyko niepowodzenia wirusologicznego

W przypadku stosowania abakawiru istnieją pewne obawy dotyczące ryzyka niepowodzenia wirusologicznego:

• Odnotowano przypadki znacznej nieskuteczności wirusologicznej i nagłej oporności we wczesnym stadium, gdy abakawir i lamiwudynę podawano jednocześnie z fumaranem dizoproksylu tenofowiru w dawkowaniu jeden raz na dobę.²⁹³⁰
• Ryzyko niepowodzenia wirusologicznego podczas stosowania abakawiru z lamiwudyną może być większe niż w przypadku innych opcji leczenia.³¹
• U pacjentów z wysoką wiremią (>100 000 kopii/ml) wybór leczenia skojarzonego trzema lekami – abakawirem, lamiwudyną i zydowudyną – wymaga szczególnego rozważenia.^{100 000 kopii/ml) wybór leczenia skojarzonego trzema lekami – abakawirem, lamiwudyną i zydowudyną – wymaga szczególnego rozważenia (patrz punkt 5.1).”>32}

Choroby wątroby

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność abakawiru nie zostały określone u pacjentów z istniejącymi ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Z tego powodu nie zaleca się stosowania abakawiru u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.³³³⁴

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby, częściej występują zaburzenia czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego. Stan pacjentów należy kontrolować zgodnie z przyjętymi w praktyce standardami. Jeśli są dowody na pogorszenie przebiegu choroby wątroby u tych pacjentów, należy rozważyć przerwanie bądź zakończenie leczenia.³⁵³⁶

Pacjenci z jednoczesnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby

U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem reakcji niepożądanych dotyczących wątroby.³⁷³⁸

W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów leczniczych.³⁹⁴⁰

Jeżeli lamiwudyna jest stosowana jednocześnie w leczeniu zakażenia HIV i zapalenia wątroby typu B (HBV), dodatkowe informacje dotyczące stosowania lamiwudyny w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B można znaleźć w Charakterystykach Produktów Leczniczych zawierających lamiwudynę, które są wskazane w leczeniu zakażenia HBV.⁴¹

Jeżeli leczenie produktem zawierającym abakawir u pacjentów jednocześnie zakażonych HBV zostanie przerwane, zaleca się okresową kontrolę zarówno czynności wątroby, jak i markerów replikacji HBV, gdyż odstawienie lamiwudyny może spowodować ostre nasilenie objawów zapalenia wątroby.⁴²

Zaburzenia mitochondrialne w wyniku ekspozycji na analogi nukleozydów

Analogi nukleozydów i nukleotydów, takie jak abakawir, mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów. Istnieją doniesienia o zaburzeniach czynności mitochondriów u niemowląt bez zakażenia HIV, narażonych w okresie życia płodowego i/lub po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów.⁴³⁴⁴

Główne zgłaszane działania niepożądane obejmowały zmiany hematologiczne (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (hiperlaktemia, zwiększona aktywność lipazy). Zaburzenia te były często przemijające. Rzadko zgłaszano występujące z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (nadmierne napięcie mięśni, drgawki, zaburzenia zachowania).⁴⁵⁴⁶

Obecnie nie wiadomo, czy zaburzenia neurologiczne mają charakter przemijający, czy trwały. Te informacje należy rozważyć u każdego dziecka, które było narażone w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, i u którego wystąpiły poważne objawy kliniczne o nieznanej etiologii, zwłaszcza o charakterze neurologicznym.⁴⁷⁴⁸

Te wyniki nie zmieniają obecnych zaleceń dotyczących stosowania terapii przeciwretrowirusowej u kobiet w ciąży w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko.⁴⁹⁵⁰

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów z zakażeniem HIV z ciężkim niedoborem odporności w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART.⁵¹⁵²

Znaczącymi przykładami takich reakcji są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i/lub miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (tzw. pneumocystoza, PCP). Wszystkie objawy stanu zapalnego należy ocenić i zastosować w razie konieczności odpowiednie leczenie.⁵³⁵⁴

Zgłaszano również występowanie chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w sytuacji poprawy czynności układu immunologicznego (reaktywacji immunologicznej). Czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.⁵⁵⁵⁶

Martwica kości

Wprawdzie uważa się, że etiologia tego zaburzenia jest wieloczynnikowa (w tym stosowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, ciężka immunosupresja, podwyższony wskaźnik masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i/lub poddanych długotrwałemu leczeniu skojarzonymi lekami przeciwretrowirusowymi (CART).⁵⁷⁵⁸

Pacjentom należy poradzić, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.⁵⁹⁶⁰

Zakażenia oportunistyczne

Należy poinformować pacjentów, że abakawir lub inne leki przeciwretrowirusowe nie powodują wyleczenia zakażenia HIV i że mogą u nich w dalszym ciągu rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania zakażenia HIV. Dlatego pacjenci ci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją lekarzy z doświadczeniem w leczeniu chorób związanych z zakażeniem HIV.⁶¹⁶²

Zdarzenia sercowo-naczyniowe

Mimo że dostępne dane z badań klinicznych i obserwacyjnych abakawiru wykazują niespójne wyniki, kilka badań sugeruje zwiększone ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych (zwłaszcza zawału mięśnia sercowego) u pacjentów leczonych abakawirem.⁶³⁶⁴

W związku z tym, przepisując abakawir, należy podjąć działania zmierzające do minimalizacji wszystkich czynników ryzyka, których modyfikacja jest możliwa (tj. palenia tytoniu, nadciśnienia tętniczego i hiperlipidemii).⁶⁵⁶⁶

Ponadto w przypadku leczenia pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, należy rozważyć alternatywne opcje leczenia w stosunku do schematu leczenia zawierającego abakawir.⁶⁷⁶⁸

Podawanie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z klirensem kreatyniny od 30 do 49 ml/min, przyjmujących abakawir z lamiwudyną, może wystąpić od 1,6 do 3,3-krotnie zwiększona ekspozycja (AUC) na lamiwudynę w porównaniu do pacjentów z klirensem kreatyniny ≥ 50 ml/min.⁶⁹

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa, pochodzących z randomizowanych, kontrolowanych badań porównujących stosowanie abakawiru z lamiwudyną i jego poszczególnych składników oddzielnie u pacjentów z klirensem kreatyniny od 30 do 49 ml/min, u których dostosowano dawkę lamiwudyny.⁷⁰

Podczas pierwotnych badań rejestracyjnych lamiwudyny skojarzonej z zydowudyną, zwiększona ekspozycja na lamiwudynę była powiązana z większym odsetkiem toksycznego wpływu na krew (neutropenią i niedokrwistością), chociaż przerwanie leczenia spowodowane neutropenią lub niedokrwistością miało miejsce u <1% pacjentów.<sup data-drug="Abacavir + Lamivudine Sandoz" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Podczas pierwotnych badań rejestracyjnych lamiwudyny skojarzonej z zydowudyną, zwiększona ekspozycja na lamiwudynę była powiązana z większym odsetkiem toksycznego wpływu na krew (neutropenią i niedokrwistością), chociaż przerwanie leczenia spowodowane neutropenią lub niedokrwistością miało miejsce u 71

Mogą wystąpić inne działania niepożądane związane z lamiwudyną (takie jak zaburzenia żołądkowo-jelitowe i zaburzenia czynności wątroby). Pacjentów przyjmujących abakawir z lamiwudyną, u których klirens kreatyniny utrzymuje się na poziomie 30-49 ml/min, należy monitorować w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z lamiwudyną, zwłaszcza toksycznego wpływu na krew. W przypadku wystąpienia bądź nasilenia objawów neutropenii lub niedokrwistości, wskazane jest dostosowanie dawki lamiwudyny.⁷²

Interakcje z lekami

Produktów leczniczych zawierających abakawir nie należy stosować z innymi produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę ani z produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę.⁷³

Nie zaleca się skojarzonego stosowania lamiwudyny i kladrybiny.⁷⁴