Właściwości farmakodynamiczne
Abakawir

Właściwości farmakodynamiczne abakawiru

Abakawir jest substancją należącą do grupy nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI), która wykazuje silne i selektywne działanie przeciwko wirusowi HIV-1 i HIV-2. Jest powszechnie stosowany w terapii antyretrowirusowej, zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania abakawiru polega na hamowaniu enzymu odwrotnej transkryptazy HIV. Abakawir jest metabolizowany wewnątrzkomórkowo przez kolejne kinazy do aktywnej postaci trifosforanu karbowiru (TP). Ta aktywna forma działa jako substrat i konkurencyjny inhibitor odwrotnej transkryptazy wirusa HIV.²

Główny mechanizm przeciwwirusowego działania abakawiru polega na włączaniu się w postaci monofosforanów do łańcucha DNA wirusa, co prowadzi do zakończenia replikacji i przerwania cyklu życiowego wirusa.^{3 4}

Aktywność przeciwwirusowa in vitro

Badania in vitro wykazały, że abakawir efektywnie hamuje replikację laboratoryjnych i klinicznie wyodrębnionych szczepów HIV. Jego aktywność przeciwwirusowa została potwierdzona w różnych typach komórek, w tym:

• w liniach przekształconych komórek T
• w liniach pochodnych monocytów (makrofagów)
• w pierwotnych hodowlach aktywowanych limfocytów krwi obwodowej (PBL)
• w monocytach/makrofagach⁵

Stężenie abakawiru konieczne do zmniejszenia replikacji wirusowej o 50% (EC₅₀) lub stężenie hamujące 50% (IC₅₀) jest różne w zależności od szczepu wirusa i typu komórek gospodarza. Średnie wartości EC₅₀ abakawiru wobec laboratoryjnych szczepów HIV-1_IIIB i HIV-1_HXB2 mieszczą się w zakresie od 1,4 do 5,8 µM.⁶

Wartości EC₅₀ dla abakawiru wobec różnych typów HIV przedstawiają się następująco:

• Dla grupy M podtypów (A-G) HIV-1: 0,002 do 1,179 µM
• Dla grupy O HIV-1: 0,022 do 1,21 µM
• Dla izolatów HIV-2: 0,024 do 0,49 µM⁷

W badaniach próbek HIV-1 pobranych od wcześniej nieleczonych pacjentów, bez substytucji aminokwasowych związanych z opornością, uzyskano mediany EC₅₀ abakawiru wynoszące 0,912 µM (zakres: 0,493 do 5,017 µM) w teście wielocyklowym Virco Antivirogram™ oraz 1,26 µM (zakres 0,72 do 1,91 µM) w teście jednocyklowym Monogram Biosciences PhenoSense™.⁸

Fenotypowa analiza wrażliwości szczepów klinicznych HIV-1 z podtypami nie-B grupy M wykazała, że wszystkie badane wirusy były w pełni wrażliwe zarówno na abakawir. Przeprowadzono trzy badania, które obejmowały różnorodne podtypy wirusa: A, A1, C, D, G oraz formy rekombinowane (CRFs), potwierdzając szerokie spektrum działania abakawiru wobec zróżnicowanych genetycznie szczepów HIV.⁹

Przeciwwirusowe działanie abakawiru w hodowlach komórkowych nie wykazywało antagonizmu, gdy lek był stosowany w skojarzeniu z innymi nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy, takimi jak dydanozyna, emtrycytabina, lamiwudyna, stawudyna, tenofowir czy zydowudyna, a także w połączeniu z nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy – newirapiną, czy inhibitorem proteazy – amprenawirem.¹⁰

Oporność na abakawir

Oporność in vitro

W badaniach in vitro wyizolowano szczepy HIV-1 oporne na abakawir. Oporność ta związana jest ze specyficznymi zmianami genotypowymi w regionie kodonu odwrotnej transkryptazy, obejmującymi mutacje w kodonach M184V, K65R, L74V i Y115F.¹¹

Rozwój oporności na abakawir w warunkach in vitro zachodzi stosunkowo powoli i wymaga powstawania wielokrotnych mutacji, aby doprowadzić do klinicznie istotnego zwiększenia wartości EC₅₀ w porównaniu do dzikiego szczepu wirusa.¹²

Oporność in vivo u pacjentów wcześniej nieleczonych

Wyniki badań klinicznych wykazały, że u pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym podczas terapii zawierającej abakawir, u 45% nie stwierdzono zmian związanych z NRTI w porównaniu do wartości początkowych, a u 45% doszło do wyselekcjonowania jedynie mutacji M184V lub M184I. Całkowita częstość wyselekcjonowania mutacji M184V lub M184I była wysoka (54%). Rzadziej obserwowano selekcję mutacji L74V (5%), K65R (1%) i Y115F (1%).¹³

Włączenie zydowudyny do schematu leczenia zmniejszało częstość selekcjonowania mutacji L74V i K65R podczas stosowania abakawiru – w schematach z zydowudyną nie stwierdzano tych mutacji (0/40), natomiast w schematach bez zydowudyny pojawiały się one u 15 ze 192 pacjentów (8%).¹⁴

Dane na temat mutacji związanych z opornością w zależności od zastosowanego schematu leczenia przedstawia poniższa tabela:

¹⁵

Mutacje analogów tymidyny (TAM) mogą być selekcjonowane, gdy analogi tymidyny są kojarzone z abakawirem. W metaanalizie ośmiu badań klinicznych wykazano, że TAM nie były selekcjonowane w schematach zawierających abakawir bez zydowudyny (0/127), natomiast były selekcjonowane w schematach zawierających abakawir i analog tymidyny – zydowudynę (22/86, 26%).¹⁶

Oporność in vivo u pacjentów uprzednio leczonych

U wcześniej leczonych pacjentów z niekontrolowanym namnażaniem wirusów, opornych na inne inhibitory nukleozydowe, obserwowano znaczące klinicznie zmniejszenie wrażliwości na abakawir. W metaanalizie pięciu badań klinicznych, w których abakawir był dodany w celu intensyfikacji leczenia, u 166 pacjentów zidentyfikowano następujące mutacje:

• M184V/I: 123 (74%)
• T215Y/F: 50 (30%)
• M41L: 45 (27%)
• K70R: 30 (18%)
• D67N: 25 (15%)¹⁷

Mutacja K65R nie występowała w tej grupie pacjentów, a mutacje L74V i Y115F pojawiały się niezbyt często (≤3%).¹⁸

Modelowanie regresją logarytmiczną prognostycznej wartości genotypu (dostosowanej do wartości początkowej HIV-1 RNA w osoczu, liczby komórek CD4+, liczby i czasu trwania wcześniejszych terapii przeciwretrowirusowych) wykazało, że występowanie 3 lub więcej mutacji związanych z opornością na NRTI wiązało się ze zmniejszoną odpowiedzią w 4. tygodniu (p=0,015) lub 4 albo więcej mutacji średnio w 24. tygodniu (p≤0,012).¹⁹

Oporność fenotypowa i oporność krzyżowa

Aby wystąpiła oporność fenotypowa na abakawir, konieczna jest mutacja M184V oraz co najmniej jedna inna mutacja wyselekcjonowana przez abakawir lub M184V z mnogimi mutacjami TAM. Fenotypowa oporność krzyżowa na inne nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI) z mutacją wyłącznie M184V lub M184I jest ograniczona. Zydowudyna, didanozyna, stawudyna i tenofowir zachowują swoje działanie przeciwretrowirusowe wobec takich wariantów HIV-1.²⁰

Obecność określonych kombinacji mutacji wpływa na zwiększenie oporności krzyżowej:

• M184V + K65R: zwiększona oporność krzyżowa na abakawir, tenofowir, didanozynę i lamiwudynę
• M184V + L74V: zwiększona oporność krzyżowa na abakawir, didanozynę i lamiwudynę
• M184V + Y115F: zwiększona oporność krzyżowa na abakawir i lamiwudynę²¹

Krzyżowa oporność między abakawirem a lekami przeciwwirusowymi z innych klas (np. inhibitorami proteazy czy nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy) jest mało prawdopodobna.²²

Skuteczność kliniczna abakawiru

Skuteczność w dawkowaniu dwa razy na dobę

Korzyści ze stosowania abakawiru potwierdzono głównie w badaniach przeprowadzonych u dorosłych pacjentów nieleczonych wcześniej przeciwretrowirusowo, z zastosowaniem schematu dawkowania 300 mg dwa razy na dobę, w połączeniu z zydowudyną i lamiwudyną.²³

U dorosłych pacjentów leczonych skojarzoną terapią zawierającą abakawir, lamiwudynę i zydowudynę wykazano, że odsetek pacjentów z nieoznaczalnym poziomem wirusa (<400 kopii/ml) z odpowiadającym mu wzrostem poziomu komórek CD4 wynosił około 70% (analiza wszystkich pacjentów włączonych do badania przeprowadzona w 48. tygodniu).²⁴

W badaniu porównującym skuteczność abakawiru ze skutecznością indynawiru (oba w skojarzeniu z lamiwudyną i zydowudyną) u dorosłych pacjentów zaobserwowano podobne działanie przeciwwirusowe, które wyrażało się odsetkiem pacjentów z niewykrywalnym poziomem wirusa (≤400 kopii/ml): 47% do 49% w analizie wszystkich pacjentów włączonych do leczenia (ITT) oraz 86% do 94% w analizie pacjentów, którzy zakończyli leczenie (AT).²⁵

Lepsze wyniki uzyskano stosując skojarzenia lekowe z indynawirem, szczególnie w podgrupie pacjentów z wysoką wiremią przed rozpoczęciem leczenia (wartość początkowa wiremii >100 000 kopii/ml): 46% do 55% w analizie ITT oraz 84% do 93% w analizie AT.²⁶

W wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym z podwójnie ślepą próbą (CNA30024) 654 nieleczonych wcześniej pacjentów zakażonych HIV zrandomizowano do grupy otrzymującej abakawir 300 mg dwa razy na dobę lub zydowudynę 300 mg dwa razy na dobę, obie grupy w skojarzeniu z lamiwudyną 150 mg dwa razy na dobę i efawirenzem 600 mg raz na dobę. W analizie populacji ITT 70% pacjentów z grupy abakawiru osiągnęło wirusologiczną odpowiedź w postaci spadku HIV-1 RNA do poziomu poniżej 50 kopii/ml w 48. tygodniu leczenia, w porównaniu do 69% pacjentów z grupy zydowudyny (przyjęta wartość dla oceny różnic w leczeniu: 0,8; 95% CI – 6,3; 7,9).²⁷

Różnice w wynikach leczenia były bardziej widoczne w analizie pacjentów, którzy ukończyli leczenie (AT): 88% pacjentów w grupie abakawiru w porównaniu do 95% pacjentów z grupy zydowudyny (przyjęta wartość dla oceny różnic w leczeniu: -6,8; 95% CI – 11,8; -1,7). Jednak obie analizy potwierdziły nie mniejszą skuteczność abakawiru w porównaniu z zydowudyną.²⁸

Skuteczność w dawkowaniu raz na dobę

Dawkowanie abakawiru raz na dobę sprawdzono w 48-tygodniowym wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym (CNA30021) z udziałem 770 dorosłych pacjentów zakażonych HIV, dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo. Byli to głównie bezobjawowi pacjenci zakażeni HIV (stopień A wg CDC). Pacjentów zrandomizowano do grupy otrzymującej abakawir 600 mg raz na dobę lub 300 mg dwa razy na dobę, w połączeniu z efawirenzem i lamiwudyną podawaną raz na dobę.²⁹

W badaniu wykazano podobną skuteczność kliniczną obu schematów dawkowania (punkt oceny dla różnicy skuteczności -1,7 95% CI-8,4; 4,9). Stwierdzono, że w 95% przedziale ufności rzeczywista różnica nie jest większa niż 8,4% na korzyść dawkowania dwa razy na dobę, co pozwala wnioskować, że abakawir stosowany raz na dobę ma nie mniejszą skuteczność niż stosowany dwa razy na dobę.³⁰

W obu grupach stwierdzono niską, ogólną częstość niepowodzeń wirusologicznych (poziom wiremii >50 kopii/ml): 10% w grupie przyjmującej lek raz na dobę i 8% w grupie przyjmującej lek dwa razy na dobę. Analiza genotypowa wykazała tendencję do zwiększonej częstości występowania mutacji związanych z NRTI w grupie otrzymującej abakawir raz na dobę w porównaniu do grupy stosującej lek dwa razy na dobę. Jednak ze względu na ograniczoną liczbę próbek, nie można było wyciągnąć jednoznacznych wniosków.³¹

Abakawir u dzieci i młodzieży

W badaniu ARROW (COL 105677) włączono 1206 pacjentów zakażonych HIV w wieku od 3 miesięcy do 17 lat, którym podawano dawki abakawiru i lamiwudyny zgodnie z zaleceniami WHO. Po 36 tygodniach stosowania schematu dawkowania abakawiru w skojarzeniu z lamiwudyną dwa razy na dobę, 669 pacjentów zostało zrandomizowanych do kontynuacji leczenia w schemacie dwa razy na dobę lub zmiany na schemat raz na dobę.³²

Wyniki badania wykazały nie mniejszą skuteczność leczenia w grupie przyjmującej abakawir z lamiwudyną raz na dobę w porównaniu do grupy stosującej leki dwa razy na dobę. Określony margines równoważności wynosił 12% i został osiągnięty zarówno dla pierwszorzędowego punktu końcowego (miano <80 kopii/ml w 48. tygodniu), jak i w 96. tygodniu (drugorzędowy punkt końcowy). Również dla pozostałych badanych mian progowych (<200 kopii/ml, <400 kopii/ml, <1000 kopii/ml) wszystkie wyniki mieściły się w marginesie równoważności.³³

Analiza podgrup w zakresie różnorodności grup stosujących schematy raz na dobę i dwa razy na dobę wykazała brak istotnego wpływu płci, wieku lub miana wirusa w momencie randomizacji na skuteczność leczenia.³⁴

Inne właściwości farmakodynamiczne

Abakawir przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR), co wykazano w badaniach. Udowodniono, że zmniejsza on w PMR poziom RNA HIV-1, jednakże nie ma to wpływu na stan neuropsychologiczny pacjentów z zespołem otępiennym w przebiegu AIDS.³⁵