Właściwości farmakokinetyczne
Abakawir

Właściwości farmakokinetyczne abakawiru

Biorównoważność

Tabletka zawierająca abakawir i lamiwudynę o ustalonej mocy (FDC) wykazuje biorównoważność z lamiwudyną i abakawirem podawanymi oddzielnie. Zostało to potwierdzone u zdrowych ochotników (n=30) w badaniu z zastosowaniem dawki pojedynczej, w krzyżowym badaniu biorównoważności FDC (na czczo) wobec tabletek z abakawirem 2×300 mg plus tabletek z lamiwudyną 2×150 mg (na czczo) wobec FDC podawanej z posiłkiem bogatotłuszczowym. Nie zaobserwowano znaczących różnic w zakresie wchłaniania, co potwierdziły wartości AUC i maksymalnego stężenia (Cₘₐₓ) każdego ze składników. Również nie stwierdzono istotnego wpływu pokarmu przy podawaniu FDC na czczo lub po posiłku, co oznacza, że ten produkt leczniczy można podawać niezależnie od posiłków.¹

Wchłanianie

Abakawir jest szybko i dobrze wchłaniany z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Całkowita biodostępność abakawiru u dorosłych po podaniu doustnym wynosi około 83%. Średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (tₘₐₓ) wynosi dla abakawiru około 1,5 godziny po podaniu w postaci tabletek i około 1,0 godziny po podaniu w postaci roztworu.²³

Po podaniu pojedynczej dawki 600 mg abakawiru średnia wartość (CV) Cₘₐₓ wynosi 4,26 µg/ml (28%), a średnia wartość (CV) AUC∞ wynosi 11,95 µg·h/ml (21%). W zakresie dawek terapeutycznych po podaniu 300 mg abakawiru średnie (CV) wartości w stanie stacjonarnym, Cₘₐₓ i Cₘᵢₙ wynosiły odpowiednio w przybliżeniu 3,00 µg/ml (30%) i 0,01 µg/ml (99%). Średnie (CV) AUC po podaniu leku co 12 godzin wynosi 6,02 µg·h/ml (29%), co odpowiada dobowemu AUC w przybliżeniu 12,0 µg·h/ml.⁴⁵

Posiłki mogą powodować przedłużenie wchłaniania i obniżenie Cₘₐₓ, ale nie wpływają na stężenia całkowite w osoczu (AUC). Z tego powodu produkty zawierające abakawir mogą być przyjmowane z posiłkiem lub bez posiłku. Podanie rozkruszonych tabletek z niewielką ilością półpłynnego pokarmu lub płynu nie ma prawdopodobnie wpływu na farmaceutyczną jakość leku i nie jest spodziewane zaburzenie działania klinicznego. Wniosek ten opiera się na danych fizykochemicznych i farmakokinetycznych, przy założeniu, że pacjent rozkrusza i przyjmuje 100% tabletki a następnie natychmiast ją połyka.⁶

Dystrybucja

Po podaniu dożylnym, pozorna objętość dystrybucji abakawiru wynosi około 0,8 l/kg, co wskazuje na swobodne przenikanie leku do tkanek. Badania wiązania z białkami osocza in vitro wskazują, że abakawir w stężeniu terapeutycznym wiąże się słabo lub umiarkowanie z białkami osocza u ludzi (~49%). Właściwość ta wskazuje na małe prawdopodobieństwo interakcji z innymi lekami w mechanizmie wypierania z połączeń z białkami osocza.⁷⁸

Dane wskazują, że abakawir dobrze przenika do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) oraz do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR). Badania z zastosowaniem abakawiru wykazały, że stosunek AUC w PMR do AUC w osoczu mieści się w przedziale 30-44%. Stężenia maksymalne abakawiru podawanego w dawce 600 mg dwa razy na dobę były 9-krotnie większe niż wartość IC₅₀ i wynosiły 0,08 µg/ml lub 0,26 µM.⁹¹⁰

Metabolizm

Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie, a około 2% podanej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej przez nerki. Metabolizm leku u ludzi odbywa się głównie z udziałem dehydrogenazy alkoholowej i w procesie glukuronidacji, z wytworzeniem kwasu 5′-karboksylowego i 5′-glukuronidu, które stanowią około 66% dawki. Te metabolity są wydalane w moczu.¹¹¹²

Eliminacja

Średni okres półtrwania abakawiru wynosi około 1,5 godziny. Po wielokrotnym podawaniu doustnym abakawiru w dawce 300 mg dwa razy na dobę nie stwierdzono znaczącej kumulacji leku. Eliminacja abakawiru odbywa się drogą metabolizmu wątrobowego, a następnie wydalania metabolitów głównie w moczu. Metabolity i abakawir w postaci niezmienionej wydalane w moczu stanowią około 83% podanej dawki abakawiru, pozostała część jest wydalana z kałem.¹³¹⁴

Farmakokinetyka wewnątrzkomórkowa

W badaniu z udziałem 20 pacjentów zakażonych HIV, otrzymujących abakawir w dawce 300 mg dwa razy na dobę z tylko jedną dawką 300 mg przyjętą 24 godziny przed okresem pobierania próbek, średnia geometryczna końcowego wewnątrzkomórkowego okresu półtrwania trifosforanu karbowiru w stanie stacjonarnym wynosiła 20,6 godziny w porównaniu ze średnią geometryczną okresu półtrwania abakawiru w osoczu wynoszącą 2,6 godziny.¹⁵¹⁶

W skrzyżowanym badaniu u 27 pacjentów zakażonych HIV wewnątrzkomórkowa ekspozycja na karbowir-TP była większa podczas podawania abakawiru w dawce 600 mg raz na dobę (AUC₂₄,ss + 32%, Cₘₐₓ₂₄,ss + 99% i Cₜᵣₒᵤᵍₕ + 18%) niż podczas dawkowania 300 mg dwa razy na dobę. Wyniki te uzasadniają stosowanie 300 mg lamiwudyny i 600 mg abakawiru raz na dobę w leczeniu pacjentów zakażonych HIV. Ponadto skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tego połączenia w dawkowaniu raz na dobę wykazano w podstawowym badaniu klinicznym.¹⁷¹⁸

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie. Jego farmakokinetykę przebadano u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 w skali Childa-Pugha) otrzymujących pojedynczą dawkę 600 mg. Mediana (zakres) wartości AUC wyniosła 24,1 (10,4 do 54,8) µg·h/ml. Wyniki wykazały na 1,89-krotne [1,32; 2,70] średnie (90% CI) zwiększenie AUC abakawiru oraz 1,58-krotne [1,22; 2,04] zwiększenie okresu półtrwania w fazie eliminacji.¹⁹²⁰

Nie można określić jednoznacznych zaleceń dotyczących zmniejszenia dawek abakawiru u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby ze względu na znaczną zmienność ekspozycji na abakawir w tej grupie pacjentów. Nie zaleca się stosowania abakawiru u pacjentów z umiarkowanymi lub poważnymi zaburzeniami czynności wątroby.²¹²²

Zaburzenia czynności nerek

Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie, a tylko około 2% podanej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej przez nerki. Farmakokinetyka abakawiru u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek jest podobna do obserwowanej u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, dlatego nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Jednak nie zaleca się stosowania produktów zawierających abakawir u pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min, gdyż nie ma możliwości koniecznej modyfikacji dawki.<sup data-drug="Abacavir + Lamivudine Sandoz" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie, a około 2% podanej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej w moczu. Farmakokinetyka abakawiru u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek jest podobna do obserwowanej u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. […] Nie zaleca się stosowania produktu Abacavir + Lamivudine Sandoz u pacjentów z klirensem kreatyniny 23²⁴

Osoby w podeszłym wieku

Nie są dostępne dane dotyczące farmakokinetyki abakawiru u osób w wieku powyżej 65 lat.²⁵²⁶

Dzieci i młodzież

Abakawir jest szybko i dobrze wchłaniany u dzieci po podaniu doustnym. Z badań farmakokinetycznych u dzieci wynika, że dawkowanie raz na dobę pozwala osiągnąć wartość AUC₂₄ równoważną uzyskanej po zastosowaniu tej samej całkowitej dawki dobowej w postaciach zarówno roztworu doustnego, jak i tabletek według schematu dawkowania dwa razy na dobę.²⁷²⁸

Dane farmakokinetyczne uzyskano z trzech badań farmakokinetycznych (PENTA 13, PENTA 15 i podbadanie ARROW PK), do których włączono dzieci w wieku poniżej 12 lat. Wyniki badań prezentuje tabela poniżej.²⁹

³⁰

W badaniu PENTA 15, średnia geometryczna wartości AUC (0-24) (95% CI) abakawiru znajdującego się w osoczu u czterech osób w wieku poniżej 12 lat, u których zmieniono schemat dawkowania z dwa razy na dobę na dawkowanie raz na dobę wyniosła 15,9 (8,86; 28,5) µg·h/ml przy dawkowaniu raz na dobę oraz 12,7 (6,52; 24,6) µg·h/ml przy podawaniu dwa razy na dobę.³¹

U dzieci otrzymujących abakawir w postaci roztworu doustnego zgodnie z zalecanym schematem dawkowania, stwierdzono ekspozycję na abakawir znajdujący się w osoczu, w zakresie wartości obserwowanych u dorosłych. U dzieci otrzymujących abakawir w postaci tabletek doustnych zgodnie z zalecanym schematem dawkowania, stwierdzono większą ekspozycję na abakawir znajdujący się w osoczu niż u dzieci otrzymujących roztwór doustny, ponieważ w postaci tabletek doustnych przyjmowane są większe dawki w mg/kg mc.³²

Brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa, aby zalecać stosowanie abakawiru u dzieci poniżej 3 miesięcy życia. Dostępne ograniczone dane wskazują, że dawka 2 mg/kg mc. w postaci roztworu doustnego podana noworodkom poniżej 30. dnia życia zapewnia podobne lub większe AUC, jak dawka 8 mg/kg mc. w postaci roztworu doustnego podawana starszym dzieciom.³³