Właściwości farmakokinetyczne lewocetyryzyny

Farmakokinetyka lewocetyryzyny dichlorowodorku charakteryzuje się liniowością, niezależnością od dawki i czasu, przy jednoczesnej małej zmienności międzyosobniczej. Profil farmakokinetyczny pozostaje niezmieniony zarówno przy podaniu samego enancjomeru, jak i cetyryzyny. Istotnym aspektem jest brak odwrócenia chiralności podczas procesów wchłaniania i eliminacji leku.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym lewocetyryzyna wykazuje szybkie i znaczne wchłanianie. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest już po 0,9 godziny od podania. Stan stacjonarny ustala się po dwóch dniach regularnego stosowania leku. Stężenia maksymalne wynoszą zwykle 270 ng/ml po jednorazowym i 308 ng/ml po wielokrotnym podaniu dawki 5 mg. Co istotne, stopień wchłaniania pozostaje niezależny od dawki oraz przyjmowania posiłków, jednakże spożycie pokarmu powoduje zmniejszenie maksymalnego stężenia i opóźnia jego wystąpienie.²

Dystrybucja

Aktualnie brakuje szczegółowych danych dotyczących dystrybucji tkankowej lewocetyryzyny u ludzi oraz jej zdolności do przenikania przez barierę krew-mózg. Z badań przeprowadzonych na modelach zwierzęcych (szczury i psy) wynika, że najwyższe stężenia leku występują w nerkach i wątrobie, natomiast najmniejsze w obrębie ośrodkowego układu nerwowego.³

Lewocetyryzyna w wysokim stopniu (90%) wiąże się z białkami osocza. Charakteryzuje się ograniczoną dystrybucją, co potwierdza niewielka objętość dystrybucji wynosząca 0,4 l/kg masy ciała.⁴

Metabolizm

Lewocetyryzyna charakteryzuje się bardzo ograniczonym metabolizmem – mniej niż 14% podanej dawki podlega przemianom metabolicznym u ludzi. Z tego powodu różnice wynikające z genetycznego polimorfizmu czy równoczesnego stosowania inhibitorów enzymatycznych są uznawane za mało istotne klinicznie.⁵

Procesy metaboliczne lewocetyryzyny obejmują:⁶

• Utlenianie pierścieni aromatycznych – z udziałem wielu niezidentyfikowanych izoform CYP
• N- i O-dealkilację – głównie przy udziale izoenzymu CYP 3A4
• Sprzęganie z tauryną

Badania wykazały, że lewocetyryzyna w stężeniach znacznie przekraczających stężenia maksymalne osiągane po podaniu dawki doustnej 5 mg nie wpływa na aktywność izoenzymów CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4. Ze względu na niski stopień metabolizmu oraz brak potencjału do hamowania enzymów metabolizujących, prawdopodobieństwo interakcji lewocetyryzyny z innymi substancjami jest minimalne.⁷

Eliminacja

Okres półtrwania lewocetyryzyny w osoczu u osób dorosłych wynosi 7,9 ± 1,9 godziny. Średni pozorny klirens całkowity kształtuje się na poziomie 0,63 ml/min/kg masy ciała. Lek wraz z metabolitami wydalany jest przede wszystkim przez nerki – średnio 85,4% dawki. Pozostała część (12,9% dawki) jest wydalana z kałem.⁸

Wydalanie nerkowe lewocetyryzyny zachodzi dwutorowo – zarówno poprzez przesączanie kłębuszkowe, jak i aktywne wydzielanie kanalikowe.⁹

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Pozorny klirens lewocetyryzyny wykazuje ścisłą korelację z klirensem kreatyniny. W przypadku pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek zaleca się modyfikację odstępów między kolejnymi dawkami leku, dostosowując je do klirensu kreatyniny. U osób ze schyłkową niewydolnością nerek z bezmoczem dochodzi do znacznego ograniczenia całkowitego klirensu leku – zmniejsza się on o około 80% w porównaniu z osobami zdrowymi.¹⁰

Warto odnotować, że standardowy czterogodzinny zabieg hemodializy usuwa jedynie niewielką ilość lewocetyryzyny (< 10%).<sup data-drug="Zyx" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ilość lewocetyryzyny usunięta w czasie standardowego czterogodzinnego zabiegu hemodializy wynosiła 11

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u dzieci w wieku 6-11 lat o masie ciała 20-40 kg, którym podawano pojedynczą dawkę 5 mg lewocetyryzyny, wykazały znaczące różnice w porównaniu do osób dorosłych:¹²

• Wartości Cmax i AUC były około 2-krotnie większe niż u zdrowych dorosłych ochotników
• Średnie stężenie maksymalne (Cmax) wynosiło 450 ng/ml
• Cmax osiągane było średnio po 1,2 godziny
• Znormalizowany względem masy ciała klirens całkowity był o 30% większy
• Okres półtrwania eliminacji był o 24% krótszy niż u osób dorosłych

Dla dzieci poniżej 6 roku życia brakuje bezpośrednich badań farmakokinetycznych, jednak przeprowadzono retrospektywną analizę farmakokinetyczną obejmującą 323 pacjentów (181 dzieci w wieku 1-5 lat, 18 dzieci w wieku 6-11 lat i 124 dorosłych w wieku 18-55 lat). Analiza ta wykazała, że przewidywane stężenie lewocetyryzyny w osoczu po podaniu dawki 1,25 mg raz na dobę dzieciom w wieku od 6 miesięcy do 5 lat jest porównywalne ze stężeniem w osoczu osób dorosłych otrzymujących standardową dawkę 5 mg raz na dobę.¹³

Pacjenci w podeszłym wieku

Dane dotyczące farmakokinetyki lewocetyryzyny u osób w podeszłym wieku są ograniczone. Badania prowadzone u pacjentów w wieku 65-74 lat, którym przez 6 dni podawano 30 mg lewocetyryzyny raz na dobę, wykazały około 33% zmniejszenie klirensu całkowitego w porównaniu z młodszymi dorosłymi.¹⁴

Badania wykazały, że rozkład cetyryzyny (racematu) zależy bardziej od czynności nerek niż od wieku. Ta sama zależność dotyczy również lewocetyryzyny, ponieważ oba związki są wydalane głównie z moczem. W związku z tym u pacjentów w podeszłym wieku dawkę lewocetyryzyny należy dostosować przede wszystkim do czynności nerek, a nie do wieku biologicznego.¹⁵

Zależność od płci

Analiza potencjalnej zależności farmakokinetyki lewocetyryzyny od płci (badanie z udziałem 77 pacjentów: 40 mężczyzn i 37 kobiet) wykazała pewne różnice:¹⁶

• Okres półtrwania był nieznacznie krótszy u kobiet (7,08 ± 1,72 godziny) niż u mężczyzn (8,62 ± 1,84 godziny)
• Klirens po podaniu doustnym dawki dostosowanej do masy ciała u kobiet (0,67 ± 0,16 ml/min/kg mc.) jest porównywalny z klirensem u mężczyzn (0,59 ± 0,12 ml/min/kg mc.)

Wobec braku istotnych klinicznie różnic, u mężczyzn i kobiet z prawidłową czynnością nerek stosuje się takie same dawki dobowe i takie same odstępy pomiędzy dawkami.¹⁷

Zależność od rasy

Wpływ rasy na działanie lewocetyryzyny nie został szczegółowo zbadany. Biorąc pod uwagę fakt, że lek jest wydalany głównie przez nerki, a nie istnieją istotne, zależne od rasy różnice w klirensie kreatyniny, nie należy się spodziewać znaczących różnic we właściwościach farmakokinetycznych lewocetyryzyny związanych z przynależnością rasową. Potwierdza to brak obserwowanych różnic w kinetyce cetyryzyny (racematu) zależnych od rasy.¹⁸

Zaburzenia czynności wątroby

Farmakokinetyka lewocetyryzyny nie była bezpośrednio badana u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Natomiast badania u pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby (wątrobowokomórkowymi, cholestatycznymi lub z żółciową marskością wątroby), którym podawano 10 lub 20 mg cetyryzyny (racematu) w dawce pojedynczej, wykazały:¹⁹

• Wydłużenie okresu półtrwania o 50%
• Jednoczesne zmniejszenie klirensu o 40% w porównaniu z osobami zdrowymi

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Wpływ lewocetyryzyny na reakcje skórne wywoływane przez histaminę nie wykazuje bezpośredniej korelacji ze stężeniem leku w osoczu. Dodatkowo, badania elektrokardiograficzne nie potwierdziły znaczącego wpływu lewocetyryzyny na długość odstępu QT, co stanowi istotną informację z punktu widzenia bezpieczeństwa kardiologicznego.²⁰