Właściwości farmakokinetyczne ondansetronu

Ondansetron, substancja czynna produktu Zofran (2 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań), wykazuje charakterystyczne właściwości farmakokinetyczne zależne od drogi podania, wieku pacjenta oraz stanu czynnościowego narządów. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis parametrów farmakokinetycznych tego leku w różnych populacjach pacjentów.¹

Wchłanianie ondansetronu

Podanie doustne: Ondansetron jest biernie i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego, podlegając efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę. Maksymalne stężenie leku w osoczu wynosi 30 ng/ml i występuje w ciągu 1,5 godziny po podaniu dawki 8 mg. Dla dawek większych niż 8 mg zależność stężenia ondansetronu w surowicy od dawki nie jest proporcjonalna, co może wynikać ze zmniejszenia efektu pierwszego przejścia po doustnym podaniu większych dawek leku. Biodostępność ondansetronu po podaniu doustnym nieznacznie zwiększa się w obecności pokarmu, natomiast nie zmienia się w obecności środków zobojętniających.²

Podanie dożylne: Po trwającym 5 minut podaniu dożylnym 4 mg ondansetronu, maksymalne stężenie w osoczu wynosi 65 ng/ml.³

Podanie domięśniowe: Po 10 minutach od podania domięśniowego ondansetronu, maksymalne stężenie w osoczu wynosi 25 ng/ml.⁴

Podanie doodbytnicze: Po podaniu czopka, ondansetron jest wykrywalny w osoczu pomiędzy 15 a 60 minutą. Zależność stężenia leku w osoczu od czasu ma charakter liniowy. Maksymalne stężenie ondansetronu w osoczu (Cmax) wynosi od 20 do 30 ng/ml i występuje po 6 godzinach od podania leku. Zmniejszanie się stężenia w osoczu przebiega wolniej po podaniu leku doodbytniczo niż po podaniu doustnym z powodu dalszego wchłaniania ondansetronu. Biodostępność ondansetronu po podaniu w postaci czopków wynosi 60% i jest niezależna od płci.⁵

Dystrybucja ondansetronu

Po podaniu doustnym, domięśniowym i dożylnym rozmieszczenie ondansetronu w organizmie jest podobne, a objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 140 l. Ondansetron wiąże się w 70-76% z białkami surowicy.⁶

Metabolizm i eliminacja ondansetronu

Ondansetron jest metabolizowany w wątrobie poprzez wiele ścieżek metabolicznych. Mniej niż 5% wchłoniętej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Brak enzymu CYP2D6 nie wpływa na parametry farmakokinetyczne. Parametry farmakokinetyczne pozostają niezmienione podczas stosowania kolejnych dawek leku.⁷

Okres półtrwania ondansetronu w surowicy wynosi:⁸

• Po podaniu doustnym, domięśniowym i dożylnym: około 3 godziny
• Po podaniu doodbytniczym: około 6 godzin (uzależniony od szybkości wchłaniania ondansetronu, a nie od wielkości klirensu)

Różnice farmakokinetyczne w zależności od płci

Obserwuje się różnice farmakokinetyczne w zależności od płci. U kobiet po podaniu doustnym:⁹

• Wchłanianie ondansetronu jest większe
• Klirens jest mniejszy
• Objętość dystrybucji (w zależności od masy ciała) jest mniejsza niż u mężczyzn
• Po podaniu doodbytniczym okres półtrwania jest nieco dłuższy niż u mężczyzn, ale nie ma to znaczenia klinicznego

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież (w wieku od 1 miesiąca do 17 lat)

Właściwości farmakokinetyczne ondansetronu u dzieci i młodzieży różnią się w zależności od wieku:¹⁰

U dzieci w wieku od 3 do 12 lat, bezwzględne wartości klirensu i objętości dystrybucji ondansetronu były zmniejszone w porównaniu do wartości u dorosłych pacjentów. Obydwa parametry zwiększały się w sposób liniowy wraz ze zwiększeniem masy ciała i u młodzieży w wieku 12 lat osiągały wartości stwierdzane u młodych osób dorosłych.¹¹

Wartości klirensu i objętości dystrybucji dostosowane do masy ciała były podobne we wszystkich grupach wiekowych. Ustalanie dawki w przeliczeniu na masę ciała kompensuje różnice związane z wiekiem pacjentów i pozwala znormalizować ogólną ekspozycję u dzieci i młodzieży.¹²

Z analizy populacyjnej farmakokinetycznej przeprowadzonej u 428 osób w wieku od 1 miesiąca do 44 lat wynika, że:¹³

• Całkowita ekspozycja (AUC) na ondansetron po podaniu doustnym lub dożylnym u dzieci i młodzieży, z wyjątkiem niemowląt w wieku od 1 do 4 miesięcy, była porównywalna ze stwierdzoną u osób dorosłych
• Objętość dystrybucji była uzależniona od wieku i była mniejsza u dorosłych niż u niemowląt i dzieci
• Klirens był zależny od masy ciała, ale nie od wieku, z wyjątkiem niemowląt w wieku od 1 do 4 miesięcy

U niemowląt w wieku od 1 do 4 miesięcy nie można jednoznacznie stwierdzić czy klirens był dodatkowo zmniejszony z powodu wieku, czy jedynie w wyniku zmienności spowodowanej małą liczbą przebadanych pacjentów w tej grupie wiekowej. Ponieważ pacjenci w wieku poniżej 6 miesięcy otrzymują tylko pojedynczą dawkę ondansetronu w przypadku nudności i wymiotów okresu pooperacyjnego, jest mało prawdopodobne aby zmniejszenie klirensu miało znaczenie kliniczne.¹⁴

Pacjenci w podeszłym wieku

Wczesne badania kliniczne I fazy przeprowadzone u zdrowych ochotników w podeszłym wieku wykazały nieznaczne, zależne od wieku zmniejszenie klirensu oraz zwiększenie okresu półtrwania ondansetronu. Jednakże, duża zmienność osobnicza spowodowała znaczące nakładanie się parametrów farmakokinetycznych pomiędzy osobami młodymi (w wieku poniżej 65 lat) a osobami w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i powyżej).¹⁵

U osób w wieku powyżej 65 lat biodostępność ondansetronu po podaniu doustnym nieznacznie zwiększa się do 65%, a okres półtrwania wydłuża się do 5 godzin, co nie ma znaczenia klinicznego.¹⁶

W badaniach klinicznych nad zastosowaniem ondansetronu w zapobieganiu i hamowaniu nudności i wymiotów po chemioterapii nie zaobserwowano różnic bezpieczeństwa stosowania i skuteczności pomiędzy pacjentami młodymi a pacjentami w podeszłym wieku.¹⁷

Z nowszych danych dotyczących stężeń ondansetronu w osoczu oraz modeli opisujących zależność ekspozycji i odpowiedzi na leczenie wynika, że u pacjentów w wieku 75 lat i powyżej przewiduje się większy wpływ ondansetronu na odstęp QTcF w porównaniu do młodych dorosłych. To uzasadnia dostosowanie dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat oraz powyżej 75 lat.¹⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-60 ml/minutę) wartości klirensu i objętości dystrybucji ondansetronu po podaniu dożylnym zmniejszały się, powodując niewielkie i klinicznie nieistotne przedłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji (5,4 h).¹⁹

W grupie przewlekle dializowanych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wykazano, że farmakokinetyka ondansetronu po podaniu dożylnym pozostaje zasadniczo niezmieniona (badania wykonywano pomiędzy dializami).²⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby po podaniu doustnym, domięśniowym i dożylnym:²¹

• Klirens ondansetronu jest znacznie zmniejszony
• Okres półtrwania wydłużony do 15-32 h
• Biodostępność po podaniu doustnym wzrasta do 100% z powodu zmniejszenia efektu pierwszego przejścia