Właściwości farmakodynamiczne
Zofran 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ondansetron, substancja czynna leku Zofran, należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora serotoninowego 5-HT3, stosowanych jako leki przeciwwymiotne i zapobiegające nudnościom. Klasyfikowany jest kodem ATC: A 04AA01.¹

Mechanizm działania

Ondansetron charakteryzuje się jako silny, wybiórczy antagonista receptorów serotoninowych typu 3 (5-HT3). Pomimo że dokładny mechanizm działania w zapobieganiu i hamowaniu nudności i wymiotów nie został w pełni poznany, wykazano istotną rolę ondansetronu w blokowaniu specyficznych szlaków neuronalnych.²

W przypadku nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią lub radioterapią, ustalono patofizjologiczny mechanizm działania leku. Promieniowanie jonizujące oraz cytostatyki powodują uwalnianie serotoniny (5-HT) w jelicie cienkim, co zapoczątkowuje odruch wymiotny poprzez pobudzenie receptorów 5-HT3 zlokalizowanych na dośrodkowych włóknach nerwu błędnego. Ondansetron wykazuje działanie blokujące inicjowanie tego odruchu.³

Działanie przeciwwymiotne ondansetronu obejmuje również mechanizm ośrodkowy. Pobudzenie włókien dośrodkowych nerwu błędnego powoduje uwalnianie serotoniny w area postrema, strukturze zlokalizowanej na dnie IV komory. Efektem tego jest wywołanie wymiotów na drodze pobudzenia ośrodkowego. Ondansetron wykazuje działanie przeciwwymiotne zarówno poprzez antagonistyczny wpływ na receptory 5-HT3 zlokalizowane w obwodowym, jak i ośrodkowym układzie nerwowym.⁴

W przypadku wymiotów okresu okołooperacyjnego, dokładny mechanizm działania ondansetronu nie został w pełni poznany, jednak prawdopodobnie nie różni się od mechanizmu opisanego dla wymiotów wywołanych chemioterapią.⁵

Należy podkreślić, że ondansetron nie wpływa na stężenia prolaktyny w osoczu. Rola ondansetronu w hamowaniu wymiotów wywołanych przez opioidy pozostaje nieustalona.⁶

Wpływ na odstęp QTc

W ramach oceny bezpieczeństwa kardiologicznego, przeprowadzono badanie oceniające wpływ ondansetronu na odstęp QTc. Było to badanie metodą podwójnie ślepej próby, randomizowane, z kontrolą placebo oraz aktywną kontrolą (moksyfloksacyna), w układzie naprzemiennym (crossover), przeprowadzone na grupie 58 zdrowych dorosłych osób obojga płci.⁷

W badaniu zastosowano dwie dawki ondansetronu podawane w 15-minutowej infuzji dożylnej:

• Dawka 32 mg (większa dawka): maksymalna średnia różnica w QTcF w porównaniu do placebo (po skorygowaniu wartości wyjściowych) wyniosła 19,6 msec, z górną granicą 90% przedziału ufności 21,5 msec.
• Dawka 8 mg (mniejsza dawka): maksymalna średnia różnica w QTcF w porównaniu do placebo (po skorygowaniu wartości wyjściowych) wyniosła 5,8 msec, z górną granicą 90% przedziału ufności 7,8 msec.

W badaniu nie zanotowano pomiarów większych niż 480 msec ani wydłużenia odstępu QTcF ponad 60 msec. Nie stwierdzono również istotnych zmian w odstępach PR i zespole QRS zapisu elektrokardiograficznego.⁸

Zastosowanie u dzieci i młodzieży

Nudności i wymioty wywołane chemioterapią

Skuteczność ondansetronu w populacji pediatrycznej została potwierdzona w kilku badaniach klinicznych:

Badanie S3AB3006 – randomizowane badanie metodą podwójnie ślepej próby przeprowadzone u 415 pacjentów w wieku 1-18 lat. W dniach podawania chemioterapii pacjenci otrzymywali jeden z dwóch schematów:⁹

• Grupa 1: ondansetron 5 mg/m² pc. dożylnie + ondansetron 4 mg doustnie po 8-12 godzinach
• Grupa 2: ondansetron 0,45 mg/kg mc. dożylnie + placebo doustnie po 8-12 godzinach

Całkowite zahamowanie wymiotów w dniu chemioterapii o największym nasileniu objawów uzyskano u 49% pacjentów w grupie 1 i 41% pacjentów w grupie 2. Po zakończeniu chemioterapii pacjenci z obu grup kontynuowali leczenie ondansetronem w postaci syropu (4 mg dwa razy na dobę przez 3 dni). Nie wykazano różnic między grupami w zakresie częstości występowania i rodzaju działań niepożądanych.¹⁰

Badanie S3AB4003 – randomizowane badanie kontrolowane placebo, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, u 438 pacjentów w wieku 1-17 lat. Całkowite zahamowanie wymiotów w dniu chemioterapii o największym nasileniu objawów uzyskano u:¹¹

• 73% pacjentów otrzymujących ondansetron dożylnie w dawce 5 mg/m² pc. z deksametazonem doustnym w dawce 2-4 mg
• 71% pacjentów otrzymujących ondansetron w postaci syropu w dawce 8 mg z deksametazonem doustnym w dawce 2-4 mg w dniach stosowania chemioterapii

Po zakończeniu chemioterapii pacjenci z obu grup kontynuowali leczenie ondansetronem w postaci syropu (4 mg dwa razy na dobę przez 2 dni). Nie stwierdzono różnic w częstości występowania ani rodzaju działań niepożądanych między grupami.¹²

Badanie S3A40320 – badanie otwarte, bez grupy kontrolnej, przeprowadzone u 75 dzieci w wieku 6-48 miesięcy. Wszystkie dzieci otrzymywały trzy dawki ondansetronu 0,15 mg/kg mc. dożylnie:¹³

• pierwszą dawkę 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii
• kolejne dawki po 4 i 8 godzinach od podania pierwszej dawki

Całkowite zahamowanie wymiotów uzyskano u 56% pacjentów.¹⁴

Badanie S3A239 – otwarte badanie bez grupy kontrolnej (n=28), w którym oceniano skuteczność ondansetronu według schematu:<sup data-drug="Zofran" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W innym otwartym badaniu bez grupy kontrolnej (S3A239) oceniano skuteczność ondansetronu, podając dzieciom dożylnie pojedynczą dawkę 0,15 mg/kg mc., a następnie podając doustnie dzieciom w wieku 15

• początkowa dawka: 0,15 mg/kg mc. dożylnie
• następnie dawki doustne:
  • u dzieci w wieku < 12 lat: dwie dawki po 4 mg
  • u dzieci w wieku ≥ 12 lat: dwie dawki po 8 mg

Całkowite zahamowanie wymiotów uzyskano u 42% pacjentów.¹⁶

Nudności i wymioty okresu pooperacyjnego

Skuteczność ondansetronu w zapobieganiu nudnościom i wymiotom pooperacyjnym u dzieci oceniano w dwóch głównych badaniach klinicznych:

Badanie u niemowląt – randomizowane, kontrolowane placebo badanie metodą podwójnie ślepej próby, przeprowadzone u 670 dzieci w wieku 1-24 miesięcy (wiek ciążowy ≥44 tygodni, masa ciała ≥3 kg) zakwalifikowanych do zabiegu chirurgicznego w znieczuleniu ogólnym, z oceną ASA ≤ III.¹⁷

Pojedynczą dawkę 0,1 mg/kg mc. ondansetronu podawano w ciągu pięciu minut od wprowadzenia do znieczulenia. Zaobserwowano istotnie mniejszy odsetek pacjentów z przynajmniej jednym epizodem wymiotów w ciągu 24-godzinnego okresu obserwacji w grupie otrzymującej ondansetron (11%) w porównaniu z grupą placebo (28%), p<0,0001.<sup data-drug="Zofran" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pojedynczą dawkę 0,1 mg/kg mc. ondansetronu podawano w ciągu pięciu minut od wprowadzenia do znieczulenia. Odsetek pacjentów, u których w ciągu okresu obserwacji trwającego 24 godziny wystąpił co najmniej jeden epizod wymiotów był większy w grupie pacjentów otrzymujących placebo w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących ondansetron (28% vs 11%, p18

Badania u dzieci w wieku 2-12 lat – cztery badania metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo, obejmujące łącznie 1469 pacjentów obu płci w wieku 2-12 lat, poddawanych znieczuleniu ogólnemu. Pacjentów przydzielano losowo do następujących grup:¹⁹

• ondansetron dożylnie (0,1 mg/kg mc. dla pacjentów o masie ciała ≤40 kg lub 4 mg dla pacjentów o masie ciała >40 kg) – 735 pacjentów
• placebo – 734 pacjentów

Badany lek podawano we wstrzyknięciu trwającym co najmniej 30 sekund, bezpośrednio przed lub po wprowadzeniu do znieczulenia. Ondansetron wykazał istotnie większą skuteczność w zapobieganiu nudnościom i wymiotom w porównaniu z placebo.²⁰