Właściwości farmakodynamiczne

Symwastatyna, substancja czynna preparatu Zocor, należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (kod ATC: C10A A01). Jest to lek o istotnym znaczeniu w terapii hiperlipidemii oraz profilaktyce schorzeń układu sercowo-naczyniowego związanych z podwyższonym poziomem cholesterolu.¹

Mechanizm działania

Symwastatyna podawana jest doustnie w postaci nieaktywnego laktonu, który ulega hydrolizie w wątrobie do odpowiedniego beta-hydroksykwasu. Ten aktywny metabolit jest inhibitorem reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), enzymu katalizującego przemianę HMG-CoA w mewalonian. Jest to kluczowy, wczesny etap biosyntezy cholesterolu, a jego zahamowanie skutecznie spowalnia proces powstawania cholesterolu endogennego.²

Działanie farmakodynamiczne symwastatyny obejmuje zmniejszenie stężenia LDL-cholesterolu (LDL-C) zarówno w przypadkach podwyższonych, jak i prawidłowych stężeń. LDL powstaje z lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) i jest katabolizowany głównie za pośrednictwem receptorów LDL o wysokim powinowactwie. Mechanizm obniżania stężenia LDL przez Zocor jest złożony i polega zarówno na zmniejszeniu stężenia cholesterolu VLDL (VLDL-C), jak i indukcji receptorów LDL. Prowadzi to do podwójnego efektu: zmniejszenia wytwarzania LDL-C oraz zwiększenia jego katabolizmu.³

Zocor powoduje również istotne zmniejszenie stężenia apolipoproteiny B, która jest głównym białkowym składnikiem LDL i VLDL. Dodatkowo lek wywołuje niewielki wzrost stężenia HDL-cholesterolu (HDL-C) oraz obniżenie stężenia triglicerydów (TG) w osoczu. W wyniku tych procesów stosunek całkowitego cholesterolu do HDL-C oraz LDL-C do HDL-C ulega korzystnemu obniżeniu, co ma istotne znaczenie w aspekcie ryzyka sercowo-naczyniowego.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Duże ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej (CHD) lub istniejąca choroba wieńcowa

Skuteczność kliniczna symwastatyny została potwierdzona w szeregu dużych badań klinicznych. W badaniu HPS (Heart Protection Study) uczestniczyło 20 536 pacjentów w wieku 40-80 lat z chorobą naczyń wieńcowych, inną zarostową chorobą tętnic lub cukrzycą, z hiperlipidemią lub bez. W trakcie tego badania 10 269 pacjentów otrzymywało Zocor w dawce 40 mg na dobę, a 10 267 placebo przez średnio 5 lat. Na początku badania u 33% pacjentów stężenia LDL-C były poniżej 116 mg/dl, u 25% między 116 mg/dl a 135 mg/dl, a u 42% powyżej 135 mg/dl.⁵

W badaniu HPS zaobserwowano, że leczenie produktem Zocor w dawce 40 mg/dobę w porównaniu z placebo powodowało:⁶

• Istotne zmniejszenie ryzyka śmierci z powodu wszystkich przyczyn – 12,9% vs 14,7% w grupie placebo (p=0,0003)
• Zmniejszenie ryzyka zgonów wieńcowych o 18% (5,7% vs 6,9%, p=0,0005; bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 1,2%)
• Brak istotnego statystycznie zmniejszenia liczby zgonów z przyczyn innych niż naczyniowe

Ponadto, Zocor zmniejszał ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (zawału serca nieprowadzącego do zgonu lub zgonu z przyczyn wieńcowych) o 27% (p<0,0001). Lek redukował również potrzebę wykonywania zabiegów rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (w tym pomostów aortalno-wieńcowych lub przezskórnej angioplastyki balonowej) o 30% (p<0,0001) oraz rewaskularyzacji naczyń obwodowych i naczyń innych niż wieńcowe o 16% (p=0,006).<sup data-drug="Zocor 10" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Przyjmowanie produktu leczniczego Zocor zmniejszało także ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (złożony punkt końcowy składający się z zawału serca nieprowadzącego do zgonu lub zgonu z przyczyn wieńcowych) o 27% (p < 0,0001). Zocor zmniejszał potrzebę wykonania procedury rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (w tym pomosty aortalno-wieńcowe lub przezskórna angioplastyka balonowa) i rewaskularyzację naczyń obwodowych oraz naczyń innych niż wieńcowych, odpowiednio o 30% (p 7

Istotne znaczenie miało zmniejszenie o 25% (p<0,0001) ryzyka wystąpienia udaru mózgu, przy czym ryzyko udaru niedokrwiennego zmniejszyło się nawet o 30% (p<0,0001). U pacjentów z cukrzycą Zocor zmniejszał ryzyko powikłań naczyniowych o 21% (p=0,0293), w tym konieczność wykonania rewaskularyzacji naczyń obwodowych, amputację kończyn i ryzyko wystąpienia owrzodzeń nóg.<sup data-drug="Zocor 10" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Zocor zmniejszał o 25% (p < 0,0001) ryzyko wystąpienia udaru, a do 30% zmniejszał ryzyko udaru z powodu niedokrwienia (p 8

Co istotne, proporcjonalne zmniejszenie częstości zdarzeń było podobne we wszystkich badanych podgrupach pacjentów, w tym u osób bez choroby wieńcowej, ale ze schorzeniami naczyń mózgowych lub tętnic obwodowych, zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn, w różnych grupach wiekowych (<70 i >70 lat), u osób z nadciśnieniem tętniczym lub bez, a także u pacjentów z wyjściowo niskim stężeniem LDL-C (<3,0 mmol/l).⁹

Badanie 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study)

W badaniu 4S oceniono wpływ leczenia symwastatyną na śmiertelność całkowitą u 4444 pacjentów z chorobą naczyń wieńcowych, u których stężenie całkowitego cholesterolu na początku badania wynosiło 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). Badanie przeprowadzono jako wieloośrodkowe, z randomizacją, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo. Pacjenci z dławicą piersiową lub po wcześniejszym zawale mięśnia sercowego otrzymywali leczenie złożone z diety, standardowych leków oraz Zocor w dawce 20-40 mg na dobę (n=2221) lub placebo (n=2223) przez średnio 5,4 lat.¹⁰

Wyniki badania 4S wykazały, że Zocor:¹¹

• Zmniejszył ryzyko zgonu o 30% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,3%)
• Zredukował ryzyko śmierci z powodu choroby naczyń wieńcowych o 42% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,5%)
• Obniżył ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (zgon z powodu choroby wieńcowej i potwierdzony zawał serca niepowodujący śmierci) o 34%
• Zmniejszył o 28% ryzyko wystąpienia zakończonych śmiercią i niepowodujących śmierci zdarzeń ze strony naczyń mózgowych (udar i przemijające epizody niedokrwienia)
• Nie wykazał istotnej statystycznie różnicy w częstości występowania zgonów niespowodowanych chorobami serca i naczyń między grupami

Badanie SEARCH

W badaniu SEARCH (Study of Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) porównano efektywność leczenia symwastatyną w dawce 80 mg z leczeniem dawką 20 mg (mediana czasu obserwacji 6,7 roku) w kontekście występowania poważnych zdarzeń naczyniowych (MVE). Do badania włączono 12 064 pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego.¹²

Poważne zdarzenia naczyniowe (MVE) zdefiniowano jako: choroba wieńcowa zakończona zgonem, zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego, procedura rewaskularyzacji naczyń wieńcowych, udar mózgu ze skutkiem śmiertelnym lub bez lub procedura rewaskularyzacji naczyń obwodowych. Wyniki badania nie wykazały istotnej różnicy częstości występowania MVE między grupami: 25,7% w grupie otrzymującej 20 mg symwastatyny (n=1553) vs 24,5% w grupie 80 mg (n=1477); RR 0,94, 95% CI: 0,88-1,01. Bezwzględna różnica stężenia LDL-C między grupami wynosiła 0,35 ± 0,01 mmol/l.¹³

Profil bezpieczeństwa był zbliżony w obu grupach, z wyjątkiem częstości występowania miopatii, która wynosiła około 1,0% w grupie leczonej symwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z 0,02% w grupie otrzymującej dawkę 20 mg. Około połowę przypadków miopatii stwierdzono w pierwszym roku leczenia, natomiast w każdym kolejnym roku terapii częstość występowania miopatii utrzymywała się na poziomie około 0,1%.¹⁴

Pierwotna hipercholestrolemia i mieszana hiperlipidemia

Skuteczność symwastatyny w leczeniu hiperlipidemii została potwierdzona w szeregu badań. W badaniach porównujących efektywność i bezpieczeństwo stosowania symwastatyny w dawkach 10, 20, 40 i 80 mg na dobę u pacjentów z hipercholesterolemią, obserwowano średnie zmniejszenie stężenia LDL-C odpowiednio o 30%, 38%, 41% i 47%.¹⁵

U pacjentów ze złożoną (mieszaną) hiperlipidemią, którzy otrzymywali symwastatynę w dawkach 40 i 80 mg, zaobserwowano:¹⁶

• Zmniejszenie stężenia triglicerydów – mediana 28% dla dawki 40 mg i 33% dla dawki 80 mg (placebo: 2%)
• Wzrost stężenia HDL-C – średnio 13% dla dawki 40 mg i 16% dla dawki 80 mg (placebo: 3%)

Dzieci i młodzież

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania symwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HeFH) oceniono w badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo. Badaniem objęto 175 pacjentów w wieku 10-17 lat (średni wiek 14,1 roku): 99 chłopców w fazie II i powyżej wg skali Tannera oraz 76 dziewcząt, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki.¹⁷

Kryteria włączenia obejmowały wyjściowe stężenie LDL-C między 160 i 400 mg/dl oraz stężenie LDL-C u co najmniej jednego rodzica >189 mg/dl. Dawkowanie symwastatyny rozpoczynano od 10 mg raz dziennie wieczorem przez pierwsze 8 tygodni, następnie zwiększano do 20 mg przez kolejne 8 tygodni, a w ostatnim okresie do 40 mg. W 24-tygodniowym przedłużeniu badania 144 pacjentów kontynuowało leczenie, otrzymując symwastatynę w dawce 40 mg lub placebo. ^{189 mg/dl. Dawka symwastatyny (raz na dobę wieczorem) wynosiła 10 mg przez pierwsze 8 tygodni, 20 mg przez kolejne 8 tygodni, a następnie 40 mg. W 24- tygodniowym przedłużeniu badania 144 pacjentów wybranych w celu kontynuowania leczenia otrzymywało symwastatynę w dawce 40 mg lub placebo.”>18}

Zocor wykazał skuteczność w zmniejszaniu stężenia LDL-C, triglicerydów (TG) oraz apolipoproteiny B (Apo B) w osoczu. Po 24 tygodniach leczenia średnie stężenie LDL-C wynosiło 124,9 mg/dl (zakres: 64,0-289,0 mg/dl) w grupie przyjmującej Zocor w dawce 40 mg, w porównaniu z 207,8 mg/dl (zakres: 128,0-334,0 mg/dl) w grupie otrzymującej placebo.¹⁹

Po 24 tygodniach terapii symwastatyną (z progresją dawek 10-20-40 mg co 8 tygodni) Zocor spowodował:²⁰

• Zmniejszenie średniego stężenia LDL-C o 36,8% (placebo: 1,1% wzrost względem wartości początkowej)
• Obniżenie stężenia Apo B o 32,4% (placebo: 0,5%)
• Redukcję mediany stężenia TG o 7,9% (placebo: 3,2%)
• Zwiększenie średniego stężenia HDL-C o 8,3% (placebo: 3,6%)

Należy podkreślić, że długotrwałe korzyści ze stosowania symwastatyny w odniesieniu do zdarzeń sercowo-naczyniowych u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną nie zostały określone. Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności dawek powyżej 40 mg na dobę w tej grupie pacjentów. Ponadto, nie ustalono długotrwałej skuteczności leczenia symwastatyną rozpoczętego w dzieciństwie w kontekście redukcji zachorowalności i śmiertelności w wieku dorosłym.²¹