Wprowadzenie do farmakokinetyki symwastatyny

Symwastatyna, substancja czynna produktu leczniczego ZOCOR, występuje w postaci nieaktywnego laktonu, który podlega wewnątrzustrojowej przemianie do aktywnej formy farmakologicznej. Forma ta działa jako silny inhibitor reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA). W organizmie lakton ulega hydrolizie głównie w wątrobie, prowadząc do powstania odpowiedniego beta-hydroksykwasu, który stanowi właściwą formę aktywną leku. W osoczu ludzkim proces hydrolizy przebiega znacznie wolniej niż w tkance wątrobowej. ¹

Należy zaznaczyć, że dane farmakokinetyczne dotyczące symwastatyny zostały ustalone wyłącznie dla populacji osób dorosłych. W chwili obecnej brak jest danych farmakokinetycznych dla dzieci i młodzieży. ²

Procesy wchłaniania symwastatyny

Symwastatyna po podaniu doustnym ulega dobremu wchłanianiu z przewodu pokarmowego. Charakterystyczną cechą farmakokinetyki symwastatyny jest znaczny wychwyt przez wątrobę w mechanizmie pierwszego przejścia. Ten hepatyczny wychwyt jest bezpośrednio zależny od przepływu krwi przez wątrobę. Wątroba stanowi główne miejsce działania aktywnej formy leku. ³

Istotnym aspektem farmakokinetyki symwastatyny jest ograniczona biodostępność beta-hydroksykwasu w krążeniu ogólnym – po doustnym podaniu leku wchłanianie aktywnego metabolitu do krążenia ogólnego wynosi mniej niż 5% podanej dawki. Maksymalne stężenie aktywnego inhibitora w osoczu osiągane jest stosunkowo szybko, w przedziale około 1-2 godzin po podaniu symwastatyny. ⁴

Z praktycznego punktu widzenia istotne jest, że przyjmowanie symwastatyny z posiłkiem nie wpływa na wchłanianie leku, co daje elastyczność w planowaniu pory podania leku. Badania farmakokinetyczne wykazały brak zjawiska kumulacji leku w organizmie po wielokrotnym podaniu, co potwierdza bezpieczeństwo długoterminowej terapii. ⁵

Dystrybucja symwastatyny w organizmie

Dystrybucja symwastatyny i jej aktywnych metabolitów charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza. Zarówno forma macierzysta, jak i jej metabolity wiążą się z białkami osocza w stopniu przekraczającym 95%, co może mieć istotny wpływ na interakcje z innymi lekami o wysokim stopniu wiązania z białkami. ^{95% wiązane z białkami.”>6}

W kontekście dystrybucji należy wspomnieć o aktywnym transporcie symwastatyny do wnętrza hepatocytów, który zachodzi przy udziale białka transportującego OATP1B1. Dodatkowo symwastatyna jest substratem dla transportera pompy lekowej BCRP (ang. Breast Cancer Resistance Protein), co wpływa na jej dystrybucję tkankową. ⁷

Metabolizm symwastatyny

Symwastatyna podlega intensywnym procesom metabolicznym, przy czym głównym enzymem odpowiedzialnym za jej biotransformację jest cytochrom P450 3A4 (CYP3A4). Fakt ten ma istotne znaczenie kliniczne ze względu na potencjalne interakcje z innymi lekami będącymi inhibitorami lub induktorami tego enzymu. ⁸

W wyniku przemian metabolicznych symwastatyny powstaje kilka aktywnych metabolitów. W osoczu ludzkim można zidentyfikować główny metabolit – beta-hydroksykwas – oraz cztery inne aktywne metabolity. Ta mnogość aktywnych form przyczynia się do złożonego profilu działania farmakologicznego symwastatyny. ⁹

Procesy eliminacji symwastatyny

Eliminacja symwastatyny i jej metabolitów odbywa się kilkoma drogami. Po doustnym podaniu znakowanej symwastatyny wykazano, że w ciągu 96 godzin od podania około 13% dawki jest wydalane z moczem, natomiast znacznie większa część – 60% dawki – jest eliminowana z kałem. Zawartość leku stwierdzona w kale obejmuje zarówno metabolity wydalone z żółcią, jak i frakcję niewchłoniętą z przewodu pokarmowego. ¹⁰

Parametry kinetyczne eliminacji aktywnego metabolitu określono po podaniu dożylnym beta-hydroksykwasu. Średni okres półtrwania tego metabolitu wynosi 1,9 godziny, co wskazuje na stosunkowo szybką eliminację aktywnej formy leku. Z moczem wydalana jest jedynie niewielka ilość inhibitorów – średnio 0,3% dawki podanej dożylnie. ¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ polimorfizmu genetycznego na farmakokinetykę symwastatyny

Istotnym czynnikiem wpływającym na farmakokinetykę symwastatyny jest polimorfizm genetyczny genu SLCO1B1, kodującego białko transportujące OATP1B1. U osób posiadających allel c.521T>C tego genu obserwuje się zmniejszoną aktywność białka transportującego OATP1B1, co prowadzi do istotnych zmian w ekspozycji organizmu na aktywny metabolit leku. ^{C genu SLCO1B1 mają mniejszą aktywność białka transportującego OATP1B1.”>12}

Badania wykazały, że w porównaniu do pacjentów o najbardziej powszechnym genotypie (TT), średnia ekspozycja (określona jako pole pod krzywą stężenia – AUC) na główny aktywny metabolit, kwas symwastatyny, jest zwiększona o:

• 120% u heterozygotycznych nosicieli allelu C (genotyp CT)
• 221% u homozygotycznych nosicieli allelu C (genotyp CC)

Allel C występuje w populacji europejskiej z częstotliwością około 18%, co oznacza, że znaczący odsetek pacjentów może być narażony na zwiększoną ekspozycję na aktywny metabolit symwastatyny. ¹³

Zwiększona ekspozycja na kwas symwastatyny u pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1 wiąże się z podwyższonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych, szczególnie rabdomiolizy. Jest to istotna informacja kliniczna, którą należy uwzględnić przy planowaniu terapii oraz monitorowaniu pacjentów leczonych symwastatyną. ¹⁴