Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Zahron Combi

Przedstawione poniżej przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku Zahron Combi obejmują informacje z badań przeprowadzonych na zwierzętach dla obu składników aktywnych – rozuwastatyny i amlodypiny. Dane te stanowią istotne uzupełnienie profilu bezpieczeństwa stosowania leku u ludzi.¹

Badania przedkliniczne rozuwastatyny

Dane przedkliniczne rozuwastatyny pochodzą z szeregu konwencjonalnych badań farmakologicznych oceniających bezpieczeństwo, genotoksyczność oraz potencjalne działanie rakotwórcze. Na podstawie tych badań nie stwierdzono szczególnego zagrożenia dla ludzi. Warto zaznaczyć, że nie przeprowadzono swoistych badań wpływu rozuwastatyny na kanał hERG (human Ether-à-go-go-Related Gene).²

Toksyczność po wielokrotnym podaniu rozuwastatyny

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu rozuwastatyny zaobserwowano działania niepożądane, których nie wykryto podczas badań klinicznych, lecz które występowały u zwierząt przy ekspozycji zbliżonej do uzyskiwanej w warunkach klinicznych. Obserwowano przede wszystkim następujące zmiany:³

• Zmiany histopatologiczne w wątrobie u myszy i szczurów, które prawdopodobnie wynikały z działania farmakologicznego rozuwastatyny
• Wpływ na pęcherzyk żółciowy u psów (w mniejszym stopniu), który nie był obserwowany u małp
• Toksyczne działanie większych dawek leku na jądra u małp i psów

Wpływ rozuwastatyny na reprodukcję

W badaniach na szczurach zaobserwowano toksyczny wpływ rozuwastatyny na reprodukcję. Efekty te obserwowano przy stosowaniu dawek toksycznych dla matki, gdy ekspozycja ogólnoustrojowa była kilkakrotnie większa niż poziom terapeutyczny stosowany u ludzi. Toksyczność przejawiała się przez:⁴

• Zmniejszenie wielkości miotu
• Obniżoną masę ciała nowo narodzonych szczurów
• Ograniczone przeżycie nowo narodzonych szczurów

Badania przedkliniczne amlodypiny

Wpływ amlodypiny na płodność i rozród

Badania dotyczące wpływu amlodypiny na rozród przeprowadzone u szczurów i myszy wykazały kilka istotnych efektów. Przy zastosowaniu dawek około 50 razy większych niż maksymalna zalecana dawka dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała) zaobserwowano:⁵

• Opóźnienie daty porodu
• Wydłużenie czasu trwania porodu
• Zmniejszoną przeżywalność potomstwa

W zakresie zaburzeń płodności przeprowadzono dwa rodzaje badań:⁶

1. Pierwsze badanie nie wykazało wpływu amlodypiny podawanej w dawkach do 10 mg/kg/dobę (ośmiokrotnie wyższej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) na płodność u szczurów. W badaniu tym samcom podawano lek przez 64 dni, a samicom przez 14 dni przed parowaniem.
2. W drugim badaniu, w którym samcom szczurów podawano amlodypinę w postaci bezylanu w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi w przeliczeniu na mg/kg przez 30 dni, zaobserwowano:⁷
   • Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
   • Obniżenie poziomu testosteronu w osoczu
   • Zmniejszenie gęstości nasienia
   • Redukcję liczby dojrzałych spermatyd
   • Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Rakotwórczość i mutageneza amlodypiny

Ocenę potencjalnego działania rakotwórczego amlodypiny przeprowadzono na szczurach i myszach, którym podawano substancję w karmie przez okres dwóch lat. Zastosowano następujące dawki dobowe: 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę. W wyniku tych badań nie stwierdzono cech działania rakotwórczego amlodypiny.⁸

Należy podkreślić, że największa zastosowana dawka amlodypiny:⁹

• W przypadku myszy była zbliżona do maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (10 mg) w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała
• U szczurów była dwukrotnie wyższa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (10 mg) w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała
• Była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów

Przeprowadzone badania mutagenności amlodypiny nie wykazały działań związanych z podawanym lekiem zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów.¹⁰

* Wyliczenia oparte na masie ciała pacjenta wynoszącej 50 kg.¹¹