Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu leczniczego Zahron Combi

Przed rozpoczęciem terapii produktem Zahron Combi, zawierającym rozuwastatynę i amlodypinę, lekarz powinien dokładnie ocenić potencjalne korzyści i ryzyko, uwzględniając szczególne uwarunkowania kliniczne pacjenta. Niniejszy dokument przedstawia istotne informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania preparatu oraz niezbędne środki ostrożności wymagane podczas prowadzenia terapii.¹

Wpływ na nerki

Stosowanie rozuwastatyny, szczególnie w wysokich dawkach (40 mg), może prowadzić do wystąpienia białkomoczu pochodzenia kanalikowego. Białkomocz ten zwykle ma charakter okresowy lub przemijający i jest wykrywany przy użyciu testów paskowych. Nie wykazano, aby białkomocz był czynnikiem prognostycznym ostrej lub postępującej choroby nerek. Warto jednak zauważyć, że po wprowadzeniu rozuwastatyny do obrotu, ciężkie działania niepożądane dotyczące nerek raportowano częściej po zastosowaniu dawki 40 mg.²

W kontekście czynności nerek należy pamiętać, że stosowanie produktu Zahron Combi jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek dla wszystkich dostępnych dawek. U pacjentów z niewydolnością nerek amlodypina może być stosowana w standardowych dawkach, ponieważ zmiany jej stężenia w osoczu nie zależą od stopnia niewydolności nerek. Należy jednak pamiętać, że amlodypiny nie można usunąć za pomocą dializy.³

Wpływ na mięśnie szkieletowe

U pacjentów leczonych rozuwastatyną, niezależnie od dawki, ale szczególnie przy dawkach przekraczających 20 mg, zgłaszano efekty oddziaływania na mięśnie szkieletowe, takie jak ból mięśni, miopatia i rzadko rabdomioliza. Odnotowano również bardzo rzadkie przypadki rabdomiolizy przy jednoczesnym stosowaniu ezetymibu i inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej, dlatego należy zachować ostrożność podczas łączenia tych leków.⁴

Monitorowanie aktywności kinazy kreatynowej

Aktywność kinazy kreatynowej (CK) nie powinna być oznaczana po intensywnym wysiłku fizycznym lub gdy istnieją inne potencjalne przyczyny jej podwyższenia, gdyż może to utrudniać właściwą interpretację wyników. Jeśli wyjściowa aktywność CK jest znacząco podwyższona (ponad pięciokrotnie przekracza górną granicę normy, GGN), pomiar należy powtórzyć w ciągu 5-7 dni dla potwierdzenia wyniku. W przypadku gdy powtórne badanie potwierdzi aktywność CK >5×GGN, nie należy rozpoczynać leczenia produktem Zahron Combi.⁵

Czynniki ryzyka miopatii przed rozpoczęciem leczenia

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu produktu Zahron Combi pacjentom, u których występują czynniki sprzyjające wystąpieniu miopatii lub rabdomiolizy. Do tych czynników należą:⁶

• Zaburzenia czynności nerek – mogą prowadzić do zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę⁷
• Niedoczynność tarczycy – może wpływać na metabolizm lipidów i predysponować do miopatii⁸
• Dziedziczne choroby układu mięśniowego w wywiadzie pacjenta lub rodzinnym – mogą wskazywać na genetyczną predyspozycję do powikłań mięśniowych⁹
• Toksyczne działanie na mięśnie w trakcie wcześniejszego leczenia innym inhibitorem reduktazy HMG-CoA lub fibratem – wskazuje na potencjalną wrażliwość¹⁰
• Nadużywanie alkoholu – może zwiększać ryzyko hepatotoksyczności i wtórnie powikłań mięśniowych¹¹
• Wiek powyżej 70 lat – związany ze zwiększoną wrażliwością na statyny¹²
• Sytuacje zwiększające stężenie leku w osoczu – takie jak interakcje lekowe czy zaburzenia metaboliczne¹³
• Jednoczesne stosowanie fibratów – zwiększa ryzyko miopatii poprzez interakcje farmakodynamiczne¹⁴

U pacjentów z powyższymi czynnikami ryzyka należy dokładnie rozważyć potencjalne korzyści względem możliwego ryzyka leczenia. Zalecana jest regularna kontrola stanu klinicznego pacjenta. Jeżeli wyjściowa aktywność CK jest znacznie podwyższona (>5×GGN), nie należy rozpoczynać terapii produktem Zahron Combi.¹⁵

Monitorowanie pacjenta w trakcie leczenia

Pacjentów należy poinstruować, aby niezwłocznie zgłaszali wystąpienie bólów mięśniowych, osłabienia siły mięśniowej lub skurczy niewiadomego pochodzenia, szczególnie gdy towarzyszy im złe samopoczucie lub gorączka. U takich pacjentów należy oznaczyć aktywność CK. Leczenie produktem Zahron Combi należy przerwać, jeśli:¹⁶

• Aktywność CK jest znacząco zwiększona (>5×GGN)
• Objawy mięśniowe są znacznie nasilone i powodują dyskomfort w życiu codziennym (nawet przy aktywności CK <5×GGN)

Jeśli objawy ustąpią i aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne wprowadzenie rozuwastatyny lub innego inhibitora reduktazy HMG-CoA w najmniejszej dawce i pod ścisłą kontrolą. Rutynowe monitorowanie aktywności CK u pacjentów bezobjawowych nie jest konieczne.¹⁷

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. IMNM charakteryzuje się utrzymującym się osłabieniem mięśni proksymalnych oraz zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej w surowicy, które nie ustępują mimo przerwania leczenia statynami.¹⁸

Interakcje lekowe związane z ryzykiem miopatii

W badaniach klinicznych z rozuwastatyną stosowaną w leczeniu skojarzonym nie wykazano nasilonego wpływu na mięśnie szkieletowe. Jednakże obserwowano zwiększoną częstość zapalenia mięśni i miopatii u pacjentów otrzymujących inne inhibitory reduktazy HMG-CoA w połączeniu z:¹⁹

• Pochodnymi kwasu fibrynowego (w tym gemfibrozylem)
• Cyklosporyną
• Kwasem nikotynowym
• Azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi
• Inhibitorami proteaz
• Antybiotykami makrolidowymi

Szczególne środki ostrożności dotyczą jednoczesnego stosowania z:

Gemfibrozyl i inne fibraty

Gemfibrozyl podawany jednocześnie z inhibitorami reduktazy HMG-CoA zwiększa ryzyko miopatii. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Zahron Combi i gemfibrozylu. Przy rozważaniu skojarzonego stosowania produktu Zahron Combi z fibratami lub niacyną, należy dokładnie ocenić korzyści związane z dalszą poprawą profilu lipidowego w stosunku do potencjalnego ryzyka takiego leczenia.²⁰

Kwas fusydowy

Produktu Zahron Combi nie należy stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo, jak również w ciągu 7 dni po zakończeniu jego przyjmowania. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie statynami powinno zostać przerwane na czas terapii kwasem fusydowym. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym śmiertelne) u pacjentów otrzymujących takie leczenie skojarzone.²¹

Pacjentom należy zalecić niezwłoczne zgłaszanie się do lekarza w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni. Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego.²²

W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest przedłużone podawanie kwasu fusydowego ogólnoustrojowo, np. w leczeniu ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie produktu Zahron Combi i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie indywidualnie i pod ścisłym nadzorem lekarza.²³

Inhibitory proteaz

U pacjentów otrzymujących rozuwastatynę jednocześnie z różnymi inhibitorami proteazy w skojarzeniu z rytonawirem, obserwowano zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na rozuwastatynę. Należy rozważyć zarówno korzyści ze zmniejszenia stężenia lipidów przez rozuwastatynę u pacjentów z HIV leczonych inhibitorami proteazy, jak i możliwość zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu podczas rozpoczynania leczenia i zwiększania dawki rozuwastatyny u tych pacjentów. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z inhibitorami proteazy bez odpowiedniego dostosowania dawki rozuwastatyny.²⁴

Przeciwwskazania do stosowania u pacjentów z objawami miopatii

Produktu Zahron Combi nie należy stosować u pacjentów, u których występuje ostry, ciężki stan wskazujący na miopatię lub predysponujący do rozwoju niewydolności nerek spowodowanej rabdomiolizą. Takie stany obejmują:²⁵

• Posocznicę
• Niedociśnienie tętnicze
• Duży zabieg chirurgiczny
• Uraz
• Ciężkie zaburzenia metaboliczne, hormonalne i elektrolitowe
• Niekontrolowane napady drgawek

Wpływ na wątrobę

Należy zachować ostrożność stosując produkt Zahron Combi u pacjentów spożywających nadmierne ilości alkoholu i/lub u pacjentów z chorobą wątroby w wywiadzie. Zaleca się wykonanie prób czynnościowych wątroby przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną oraz po 3 miesiącach od jego rozpoczęcia.²⁶

Produkt Zahron Combi należy odstawić lub zmniejszyć dawkę rozuwastatyny, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy jest większa niż 3×GGN. U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołem nerczycowym, przed rozpoczęciem stosowania produktu Zahron Combi należy leczyć chorobę podstawową.²⁷

Okres półtrwania amlodypiny ulega wydłużeniu, a wartości AUC są większe u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Stosowanie amlodypiny należy rozpocząć od najmniejszych zalecanych dawek, zachowując ostrożność zarówno w początkowej fazie leczenia, jak i podczas zwiększania dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne powolne dostosowanie dawki i ścisłe monitorowanie.²⁸

Różnice etniczne

Badania farmakokinetyczne wykazały zwiększoną ekspozycję na rozuwastatynę u osób pochodzenia azjatyckiego w porównaniu z rasą kaukaską. To zróżnicowanie należy uwzględnić przy doborze dawkowania.²⁹

Śródmiąższowa choroba płuc

Podczas stosowania niektórych statyn, zwłaszcza długotrwałego, opisywano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc. Objawami mogą być: duszność, suchy kaszel oraz pogorszenie ogólnego stanu (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia śródmiąższowej choroby płuc u pacjenta, należy zakończyć leczenie statyną.³⁰

Cukrzyca

Niektóre badania wskazują, że statyny jako grupa leków mogą zwiększać stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą prowadzić do hiperglikemii wymagającej leczenia przeciwcukrzycowego. Ryzyko to jest jednak zrównoważone przez zmniejszenie ryzyka naczyniowego, dlatego nie powinno stanowić przyczyny do przerwania leczenia statynami.³¹

Pacjenci z grupy ryzyka (glikemia na czczo 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie) powinni podlegać ocenie klinicznej i biochemicznej zgodnie z krajowymi wytycznymi. W badaniu JUPITER ogólna częstość cukrzycy wynosiła 2,8% u pacjentów leczonych rozuwastatyną i 2,3% w grupie placebo, przeważnie u pacjentów ze stężeniem glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l.^{Przełom nadciśnieniowy}

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania amlodypiny, będącej składnikiem produktu Zahron Combi, w leczeniu przełomu nadciśnieniowego nie zostały ustalone.³³

Pacjenci z niewydolnością serca

Należy zachować ostrożność lecząc pacjentów z niewydolnością serca produktem Zahron Combi ze względu na zawartość amlodypiny. W długoterminowych badaniach kontrolowanych placebo u pacjentów z ciężką niewydolnością serca klasy III i IV wg NYHA, w grupie otrzymującej amlodypinę występowało więcej przypadków obrzęku płuc niż w grupie placebo.³⁴

Należy zachować ostrożność stosując antagonistów wapnia, w tym amlodypinę, u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko wystąpienia w przyszłości incydentów sercowo-naczyniowych oraz zgonu.³⁵