Właściwości farmakokinetyczne leku Zahron Combi

Produkt leczniczy Zahron Combi zawiera dwie substancje czynne: rozuwastatynę i amlodypinę, których właściwości farmakokinetyczne zostały szczegółowo zbadane zarówno w monoterapii, jak i przy jednoczesnym podawaniu. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną w zakresie wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji obu substancji czynnych.¹

Właściwości farmakokinetyczne produktu złożonego

Badania wykazały, że szybkość oraz stopień wchłaniania substancji czynnych zawartych w produkcie Zahron Combi są równoważne z biodostępnością tych samych substancji podawanych jako oddzielne preparaty. Istotną obserwacją z badań farmakokinetycznych jest fakt, że jednoczesne podawanie 10 mg amlodypiny powoduje umiarkowany wzrost parametrów farmakokinetycznych rozuwastatyny: 1,2-krotny wzrost stężenia maksymalnego (Cmax) oraz 1,1-krotny wzrost pola pod krzywą stężenia w czasie (AUC).²

Właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny

Wchłanianie i dystrybucja rozuwastatyny

Po podaniu doustnym rozuwastatyna osiąga maksymalne stężenie w osoczu po około 5 godzinach. Całkowita biodostępność tej substancji jest stosunkowo niska i wynosi około 20%. Rozuwastatyna jest w znacznym stopniu wychwytywana przez wątrobę, która stanowi główne miejsce jej działania – zarówno syntezy cholesterolu, jak i usuwania frakcji LDL cholesterolu. Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosi około 134 l. Substancja ta charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – około 90% rozuwastatyny wiąże się z białkami, głównie albuminami.³

Metabolizm rozuwastatyny

Rozuwastatyna metabolizowana jest w ograniczonym stopniu, tylko około 10% dawki podlega procesom metabolicznym. Badania in vitro z wykorzystaniem ludzkich hepatocytów wskazują, że rozuwastatyna stanowi słaby substrat dla enzymów układu cytochromu P450 uczestniczących w procesach metabolicznych. W metabolizmie rozuwastatyny uczestniczy głównie izoenzym CYP2C9, natomiast w mniejszym stopniu izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6. Główne wykryte metabolity to pochodne N-demetylowe oraz laktonowe. Metabolit N-demetylowy wykazuje około 50% mniejszą aktywność niż związek macierzysty, zaś metabolit laktonowy uważany jest za nieaktywny klinicznie.⁴

Eliminacja rozuwastatyny

Rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności krążącej reduktazy HMG-CoA. Większość dawki rozuwastatyny (około 90%) wydalana jest w postaci niezmienionej z kałem, co obejmuje zarówno substancję wchłoniętą, jak i niewchłoniętą. Pozostała część jest wydalana z moczem, przy czym około 5% w postaci niezmienionej. Okres półtrwania rozuwastatyny w fazie eliminacji wynosi około 20 godzin i nie zwiększa się po podaniu większych dawek. Średnia wartość geometryczna klirensu osoczowego wynosi około 50 l/h (współczynnik odchylenia 21,7%).

Istotnym mechanizmem eliminacji rozuwastatyny, podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, jest wychwyt wątrobowy za pośrednictwem transportera błonowego OATP-C, który odgrywa kluczową rolę w procesie eliminacji rozuwastatyny przez wątrobę.⁵

Właściwości farmakokinetyczne amlodypiny

Wchłanianie i dystrybucja amlodypiny

Po podaniu doustnym w dawkach terapeutycznych amlodypina charakteryzuje się dobrym wchłanianiem, osiągając maksymalne stężenie we krwi w ciągu 6-12 godzin od przyjęcia dawki. Bezwzględna biodostępność amlodypiny szacowana jest na poziomie 64-80%. Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały wysoki stopień wiązania z białkami osocza – około 97,5% amlodypiny krążącej we krwi ulega związaniu z białkami osocza. Istotne z punktu widzenia stosowania leku jest to, że biodostępność amlodypiny nie zmienia się pod wpływem pokarmu.⁶

Metabolizm i eliminacja amlodypiny

Okres półtrwania amlodypiny w fazie końcowej eliminacji jest stosunkowo długi i wynosi około 35-50 godzin, co umożliwia dawkowanie raz na dobę. Amlodypina podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie, gdzie przekształcana jest do nieczynnych metabolitów. Około 10% amlodypiny wydalane jest w postaci niezmienionej z moczem, natomiast tą samą drogą ulega wydaleniu około 60% metabolitów.⁷

Liniowość lub nieliniowość

Ekspozycja ustrojowa na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki, co wskazuje na liniową farmakokinetykę w zakresie stosowanych dawek. Istotne z punktu widzenia długotrwałej terapii jest to, że parametry farmakokinetyczne rozuwastatyny nie ulegają zmianie po wielokrotnym podaniu dawek dobowych.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku i płci

Badania farmakokinetyczne nie wykazały klinicznie istotnego wpływu wieku i płci na właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny u dorosłych pacjentów. Co więcej, farmakokinetyka rozuwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną była podobna do tej obserwowanej u dorosłych ochotników.⁹

W przypadku amlodypiny, czas do uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu jest zbliżony u osób w podeszłym wieku i pacjentów młodszych. Jednak u pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się tendencję do zmniejszania się klirensu amlodypiny, co prowadzi do zwiększenia wartości AUC oraz wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji. U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca obserwowano podobne zmiany – zwiększenie wartości AUC i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji, co odpowiadało oczekiwaniom dla badanej grupy wiekowej.¹⁰

Wpływ rasy

Badania farmakokinetyczne rozuwastatyny wykazały istotne różnice międzyrasowe. U pacjentów pochodzących z Azji (Japończyków, Chińczyków, Filipińczyków, Wietnamczyków i Koreańczyków) obserwowano około dwukrotne zwiększenie średniej wartości AUC i Cmax w porównaniu z przedstawicielami rasy kaukaskiej. U osób z ras azjatyckich i hinduskich stwierdzano około 1,3-krotne zwiększenie mediany wartości AUC i Cmax. Z kolei badania porównujące farmakokinetykę między populacjami rasy kaukaskiej i czarnej nie wykazały istotnych klinicznie różnic.¹¹

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny był przedmiotem szczegółowych badań. Wykazano, że łagodna do umiarkowanej niewydolność nerek nie wpływa istotnie na stężenia rozuwastatyny lub jej N-demetylowego metabolitu w osoczu. Natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) obserwowano znaczące zmiany farmakokinetyczne:

• trzykrotne zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu
• dziewięciokrotne zwiększenie stężenia metabolitu N-demetylowego

w porównaniu z wartościami uzyskanymi u zdrowych ochotników.<sup data-drug="Zahron Combi" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W badaniach u osób z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu stwierdzono, że łagodna do umiarkowanej choroba nerek nie wpływa na stężenie rozuwastatyny lub N-demetylowego metabolitu w osoczu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 12

Również u pacjentów poddawanych hemodializie stwierdzono około 50% wyższe stężenie rozuwastatyny w stanie stacjonarnym w porównaniu do zdrowych ochotników.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne nie wykazały zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu, ocenionych na 7 lub mniej punktów w skali Childa-Pugha. Natomiast u dwóch pacjentów z wyższą punktacją (8 i 9 punktów w skali Childa-Pugha) stwierdzono co najmniej dwukrotne zwiększenie ekspozycji ustrojowej w porównaniu z pacjentami o mniejszej liczbie punktów. Należy podkreślić, że brak jest doświadczeń klinicznych dotyczących stosowania rozuwastatyny u pacjentów z wynikiem powyżej 9 punktów w skali Childa-Pugha.¹⁴

W przypadku amlodypiny dostępne dane kliniczne dotyczące stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. U pacjentów z niewydolnością wątroby obserwuje się zmniejszony klirens amlodypiny, co skutkuje wydłużeniem okresu półtrwania oraz zwiększeniem wartości AUC o około 40-60%.¹⁵

Porównanie podstawowych parametrów farmakokinetycznych rozuwastatyny i amlodypiny