Właściwości farmakodynamiczne dienogestu

Dienogest, substancja czynna produktu leczniczego Zafrilla (2 mg, tabletki), należy do grupy farmakoterapeutycznej hormonów płciowych i modulatorów układu płciowego, podgrupy progestagenów (kod ATC: G03DB08). Jest to pochodna nortestosteronu wykazująca szczególne właściwości farmakodynamiczne, które wyróżniają ją na tle innych progestagenów.¹

Profil farmakologiczny

Dienogest charakteryzuje się unikatowym profilem działania hormonalnego:

• Wykazuje działanie antyandrogenne, a nie androgenne, jak większość pochodnych nortestosteronu; siła działania antyandrogennego wynosi około jednej trzeciej aktywności octanu cyproteronu²
• Charakteryzuje się stosunkowo słabym powinowactwem do receptora progesteronowego ludzkiej macicy (około 10% w porównaniu do progesteronu), jednak mimo to wykazuje silne działanie progestagenne in vivo³
• Nie wykazuje istotnej aktywności androgennej, mineralokortykosteroidowej ani glikokortykosteroidowej in vivo⁴

Mechanizm działania w endometriozie

Dienogest działa na endometriozę poprzez złożony mechanizm farmakodynamiczny:

• Zmniejsza endogenne wytwarzanie estradiolu, hamując jego troficzne działanie na endometrium zarówno eutopowe, jak i ektopowe⁵
• Przy ciągłym podawaniu prowadzi do wytworzenia środowiska endokrynnego charakteryzującego się niedoborem estrogenów i nadmiarem gestagenów⁶
• Powoduje początkową przemianę wydzielniczą (decydualizację) z następową atrofią struktur endometrium⁷
• Prowadzi do umiarkowanego obniżenia endogennych stężeń estrogenów⁸

Skuteczność kliniczna dienogestu w leczeniu endometriozy

Badania kontrolowane placebo

Wyższość dienogestu (Zafrilla, 2 mg) nad placebo została potwierdzona w 3-miesięcznym badaniu klinicznym z udziałem 198 pacjentek z endometriozą. Oceny dokonano przy użyciu wizualnej skali analogowej (0-100 mm) mierzącej ból w obrębie miednicy związany z endometriozą. Wyniki wykazały:⁹

• Statystycznie znamienną różnicę w porównaniu z placebo (D = 12,3 mm; 95%CI: 6,4 – 18,1; p<0,0001)<sup data-drug="Zafrilla" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po 3 miesiącach leczenia dienogestem w dawce 2 mg w postaci tabletek wykazano statystycznie znamienną różnicę w porównaniu z placebo (D = 12,3 mm; 95%CI: 6,4 – 18,1; p10
• Klinicznie znaczące zmniejszenie bólu w porównaniu do wartości początkowej (średnie zmniejszenie = 27,4 mm ± 22,9)<sup data-drug="Zafrilla" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po 3 miesiącach leczenia dienogestem w dawce 2 mg w postaci tabletek wykazano statystycznie znamienną różnicę w porównaniu z placebo (D = 12,3 mm; 95%CI: 6,4 – 18,1; p11

Po 3 miesiącach leczenia dienogestem w dawce 2 mg zaobserwowano:¹²

• Zmniejszenie bólu w obrębie miednicy związanego z endometriozą o 50% lub więcej bez istotnego zwiększenia ilości równocześnie stosowanych leków przeciwbólowych u 37,3% pacjentek (w grupie placebo: 19,8%)¹³
• Zmniejszenie bólu w obrębie miednicy związanego z endometriozą o 75% lub więcej bez istotnego zwiększenia ilości równocześnie stosowanych leków przeciwbólowych u 18,6% pacjentek (w grupie placebo: 7,3%)¹⁴

Wyniki otwartego przedłużenia tego badania kontrolowanego placebo wskazywały na dalszą poprawę bólu w obrębie miednicy związanego z endometriozą przez okres leczenia przedłużony do 15 miesięcy.¹⁵

Badania kontrolowane z agonistami GnRH

Wyniki badania kontrolowanego placebo zostały potwierdzone dodatkowo 6-miesięcznym badaniem kontrolowanym z agonistą GnRH, w którym uczestniczyło 252 pacjentek z endometriozą.¹⁶

Wpływ na zmiany endometrialne

Trzy badania kliniczne, w których łącznie uczestniczyło 252 pacjentek otrzymujących dienogest w dawce dobowej 2 mg, wykazały znaczne zmniejszenie zmian endometrialnych po 6 miesiącach terapii.¹⁷

Wpływ na owulacje

Małe badanie (obejmujące 8 pacjentek na grupę dawkowania) wykazało, że dienogest w dawce dobowej 1 mg powoduje brak owulacji już po 1 miesiącu leczenia. Należy jednak zaznaczyć, że produkt leczniczy Zafrilla nie był badany w większych badaniach klinicznych pod kątem skuteczności antykoncepcyjnej.¹⁸

Bezpieczeństwo stosowania dienogestu

Wpływ na gęstość mineralną kości

Obecnie nie są dostępne kompleksowe dane dotyczące gęstości mineralnej kości (BMD) i ryzyka złamań u pacjentek przyjmujących dienogest w dawce 2 mg. Jednak w przeprowadzonych badaniach:¹⁹

• U 21 dorosłych pacjentek, u których oceniano BMD przed leczeniem i po 6 miesiącach terapii dienogestem w dawce 2 mg, nie zaobserwowano zmniejszenia średniej BMD²⁰
• Dla porównania, u 29 pacjentek leczonych octanem leuproreliny (LA) przez taki sam okres zaobserwowano średnie zmniejszenie BMD o 4,04% ± 4,84% (różnica między grupami = 4,29%; 95%CI: 1,93 – 6,66; p<0,0003)<sup data-drug="Zafrilla" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U 29 pacjentek leczonych octanem leuproreliny (LA) po tym samym czasie zaobserwowano średnie zmniejszenie o 4,04% ± 4,84% (D między grupami = 4,29%; 95%CI: 1,93 – 6,66; p21

Wpływ na parametry laboratoryjne

Podczas leczenia dienogestem w dawce 2 mg przez okres do 15 miesięcy nie obserwowano znamiennych zmian średnich wartości parametrów laboratoryjnych, w tym:²²

• Hematologicznych
• Biochemicznych krwi
• Enzymów wątrobowych
• Lipidów
• HbA1C

Badanie przeprowadzono na populacji 168 pacjentek.²³

Bezpieczeństwo stosowania u młodzieży

Bezpieczeństwo dienogestu w dawce 2 mg oceniano w niekontrolowanym badaniu klinicznym trwającym 12 miesięcy, w którym uczestniczyło 111 nastoletnich pacjentek (w wieku od 12 do <18 lat) z klinicznym podejrzeniem lub potwierdzoną endometriozą.<sup data-drug="Zafrilla" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Bezpieczeństwo tabletek dienogestu 2 mg w badano w niekontrolowanym badaniu klinicznym przez 12 miesięcy u 111 dorastających kobiet (12 – 24

W zakresie wpływu na gęstość mineralną kości (BMD) u nastolatek zaobserwowano:

• U 103 pacjentek, u których mierzono BMD, średnia względna zmiana BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa (L2-L4) od wartości wyjściowej wynosiła -1,2%²⁵
• W podgrupie pacjentek ze zmniejszoną BMD, pomiar wykonany po 6 miesiącach od zakończenia leczenia wykazał zwiększenie BMD do -0,6%, co wskazuje na tendencję do powrotu wartości BMD po zaprzestaniu leczenia²⁶

Bezpieczeństwo długoterminowe

Przeprowadzono długoterminowe, porejestracyjne, obserwacyjne badanie oceniające częstość pierwszego wystąpienia lub nasilenia klinicznie istotnej depresji oraz niedokrwistości. Badanie objęło 27 840 kobiet poddanych hormonalnej terapii endometriozy i obserwowanych przez okres do 7 lat.²⁷

W badaniu uczestniczyło:²⁸

• 3023 kobiety przyjmujące dienogest w dawce 2 mg
• 3371 pacjentek stosujących inne dopuszczone do obrotu leki na endometriozę

Wyniki badania wykazały:

• Całkowity skorygowany współczynnik ryzyka dla nowych przypadków niedokrwistości, porównujący pacjentki przyjmujące dienogest z pacjentkami przyjmującymi inne leki zatwierdzone przeciw endometriozie, wyniósł 1,1 (95% CI: 0,4 – 2,6)²⁹
• Skorygowany współczynnik ryzyka dla depresji porównujący dienogest i inne dopuszczone do obrotu leki na endometriozę wyniósł 1,8 (95% CI: 0,3-9,4)³⁰

Na podstawie wyników badania nie można wykluczyć nieznacznie zwiększonego ryzyka depresji u pacjentek stosujących dienogest w porównaniu do pacjentek stosujących inne zarejestrowane leki na endometriozę.³¹