Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Rywaroksaban, substancja czynna produktu Xiltess, wchodzi w liczne interakcje z innymi lekami, które mogą wpływać zarówno na jego farmakokinetykę, jak i farmakodynamikę. Interakcje te są istotne klinicznie i wymagają szczególnej uwagi podczas terapii przeciwzakrzepowej.¹

Inhibitory CYP3A4 oraz glikoproteiny P

Silne inhibitory CYP3A4 i P-gp znacząco zwiększają stężenie rywaroksabanu w osoczu. Jednoczesne podanie rywaroksabanu z ketokonazolem (400 mg raz na dobę) lub rytonawirem (600 mg 2 razy na dobę) prowadziło do 2,6-/2,5-krotnego zwiększenia średniego AUC oraz do 1,7-/1,6-krotnego zwiększenia stężenia maksymalnego (Cmax) rywaroksabanu. Te zmiany farmakokinetyczne wiążą się ze znacznym nasileniem działania farmakodynamicznego, które może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia.²

Nie zaleca się stosowania produktu Xiltess u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwgrzybicze z grupy pochodnych azolowych o działaniu ogólnoustrojowym (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol) lub inhibitory HIV-proteazy. Te substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P.³

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 i glikoproteiny P

Substancje, które hamują tylko jeden ze szlaków eliminacji rywaroksabanu (CYP3A4 lub P-gp), w mniejszym stopniu zwiększają stężenie rywaroksabanu w osoczu. Klarytromycyna (500 mg 2 razy na dobę), silny inhibitor CYP3A4 i umiarkowany inhibitor P-gp, prowadzi do 1,5-krotnego zwiększenia średniego AUC oraz 1,4-krotnego zwiększenia Cmax rywaroksabanu. Interakcja ta zazwyczaj nie jest istotna klinicznie u większości pacjentów, lecz może mieć znaczenie u pacjentów wysokiego ryzyka.⁴

Erytromycyna (500 mg 3 razy na dobę), umiarkowany inhibitor CYP3A4 i glikoproteiny P, prowadzi do 1,3-krotnego zwiększenia średniego AUC i Cmax rywaroksabanu. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek efekt ten jest nasilony:⁵

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek – 1,8-krotne zwiększenie AUC i 1,6-krotne zwiększenie Cmax⁶
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek – 2,0-krotne zwiększenie AUC i 1,6-krotne zwiększenie Cmax⁷

Flukonazol (400 mg raz na dobę), umiarkowany inhibitor CYP3A4, prowadzi do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC oraz 1,3-krotnego zwiększenia Cmax rywaroksabanu. Ta interakcja zazwyczaj nie jest istotna klinicznie, ale może mieć znaczenie u pacjentów wysokiego ryzyka, zwłaszcza tych z zaburzeniami czynności nerek.⁸

Należy unikać jednoczesnego stosowania dronedaronu z rywaroksabanem ze względu na ograniczone dostępne dane kliniczne.⁹

Leki przeciwzakrzepowe

Jednoczesne podanie enoksaparyny (40 mg) i rywaroksabanu (10 mg) powoduje addytywne działanie hamujące na aktywność czynnika Xa, bez dodatkowego wpływu na czasy krzepnięcia (PT, APTT). Enoksaparyna nie wpływa na farmakokinetykę rywaroksabanu.¹⁰

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów jednocześnie stosujących inne leki przeciwzakrzepowe ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia.¹¹

NLPZ i inhibitory agregacji płytek krwi

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) oraz inhibitorami agregacji płytek wymaga szczególnej ostrożności, ponieważ zwiększa ryzyko krwawienia.

• Naproksen (500 mg) podany z rywaroksabanem (15 mg) nie powodował klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia u większości pacjentów, choć u niektórych mogą wystąpić bardziej nasilone efekty farmakodynamiczne¹²
• Kwas acetylosalicylowy (500 mg) podany z rywaroksabanem nie wykazywał istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych¹³
• Klopidogrel (300 mg dawka nasycająca, następnie 75 mg dawka podtrzymująca) nie wykazywał interakcji farmakokinetycznej z rywaroksabanem (15 mg), ale u części pacjentów obserwowano znaczne wydłużenie czasu krwawienia, nieskorelowane z agregacją płytek, stężeniem P-selektyny ani aktywnością receptora GPIIb/IIIa¹⁴

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SSRI/SNRI)

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, istnieje zwiększone ryzyko krwawienia u pacjentów jednocześnie przyjmujących SSRI lub SNRI, ze względu na ich wpływ na płytki krwi. W badaniach klinicznych obserwowano numerycznie wyższy odsetek poważnych i klinicznie istotnych krwawień podczas jednoczesnego stosowania tych leków z rywaroksabanem.¹⁵

Warfaryna

Zmiana leczenia z warfaryny (INR 2,0-3,0) na rywaroksaban (20 mg) lub z rywaroksabanu na warfarynę powoduje zwiększenie czasu protrombinowego/INR (Neoplastin) więcej niż addytywnie, podczas gdy wpływ na APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i endogenny potencjał trombiny jest addytywny.¹⁶

W okresie zmiany leczenia:¹⁷

• Do monitorowania działania farmakodynamicznego rywaroksabanu można wykorzystać aktywność czynnika anty-Xa, PiCT i HepTest, ponieważ badania te nie są zaburzane przez warfarynę
• Czwartego dnia po ostatniej dawce warfaryny wszystkie badania (PT, APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i ETP) odzwierciedlają tylko działanie rywaroksabanu
• Do monitorowania działania farmakodynamicznego warfaryny możliwe jest wykorzystanie pomiaru INR przy stężeniu minimalnym (Ctrough) rywaroksabanu (24 godziny po poprzedniej dawce), ponieważ rywaroksaban ma minimalny wpływ na badanie INR w tym punkcie czasowym¹⁸

Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między warfaryną a rywaroksabanem.¹⁹

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 może prowadzić do znaczącego zmniejszenia stężenia rywaroksabanu w osoczu:

• Ryfampicyna, silny induktor CYP3A4, prowadzi do około 50% zmniejszenia średniego AUC rywaroksabanu ze zmniejszeniem jego działania farmakodynamicznego²⁰
• Inne silne induktory CYP3A4 (fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, ziele dziurawca zwyczajnego) mogą również prowadzić do zmniejszenia stężenia rywaroksabanu w osoczu²¹

Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, chyba że pacjent jest ściśle monitorowany pod kątem objawów zakrzepicy.²²

Inne leczenie skojarzone

Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu z:²³

• Midazolamem (substrat CYP3A4)
• Digoksyną (substrat glikoproteiny P)
• Atorwastatyną (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P)
• Omeprazolem (inhibitor pompy protonowej)

Nie stwierdzono również istotnych klinicznie interakcji z pokarmem.²⁴

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Rywaroksaban wpływa na wyniki badań układu krzepnięcia (PT, APTT, HepTest) zgodnie z jego mechanizmem działania jako bezpośredniego inhibitora czynnika Xa.²⁵

Interakcje rywaroksabanu z alkoholem

Interakcje rywaroksabanu z alkoholem nie zostały szczegółowo zbadane w kontrolowanych badaniach klinicznych i nie są bezpośrednio wymienione w Charakterystyce Produktu Leczniczego Xiltess. Jednak należy uwzględnić potencjalne zagrożenia wynikające z jednoczesnego stosowania tych substancji.

Mechanizm potencjalnych interakcji

Alkohol etylowy może wpływać na układ hemostazy poprzez kilka mechanizmów:

• Hamowanie agregacji płytek krwi
• Modyfikacja funkcji śródbłonka naczyniowego
• Wpływ na metabolizm wątrobowy leków, w tym potencjalny wpływ na enzymy CYP3A4, które uczestniczą w metabolizmie rywaroksabanu

Potencjalne konsekwencje kliniczne

Jednoczesne spożywanie alkoholu podczas terapii rywaroksabanem może teoretycznie prowadzić do:

• Zwiększonego ryzyka krwawienia, szczególnie w przewodzie pokarmowym, ze względu na synergistyczne działanie przeciwpłytkowe
• Potencjalnych zmian w farmakokinetyce rywaroksabanu przy przewlekłym spożywaniu alkoholu
• Zwiększonego ryzyka urazów związanych ze spożyciem alkoholu, które mogą prowadzić do powikłań krwotocznych u osób przyjmujących leki przeciwzakrzepowe

Zalecenia kliniczne

Choć brak jest precyzyjnych danych dotyczących interakcji rywaroksabanu z alkoholem, należy zalecić pacjentom:

• Ograniczenie spożycia alkoholu podczas terapii rywaroksabanem
• Unikanie intensywnego (ostrego) spożywania alkoholu ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia
• Zachowanie szczególnej ostrożności przy jednoczesnym stosowaniu innych leków, które mogą wchodzić w interakcje zarówno z rywaroksabanem, jak i alkoholem

Tabela interakcji rywaroksabanu z innymi substancjami