Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu

Rywaroksaban jest lekiem przeciwzakrzepowym, którego farmakokinetyka charakteryzuje się przewidywalnym profilem i umiarkowaną zmiennością międzyosobniczą. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące właściwości farmakokinetycznych rywaroksabanu w dawce 2,5 mg (tabletki powlekane Xiltess).¹

Wchłanianie i biodostępność

Rywaroksaban charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) osiągane są w czasie 2-4 godzin po doustnym podaniu tabletki. Wchłanianie po podaniu doustnym jest prawie całkowite, a biodostępność jest wysoka i wynosi 80-100% dla dawki 2,5 mg, niezależnie od przyjmowania na czczo czy z posiłkiem.²

Przyjmowanie leku w dawce 2,5 mg z pokarmem nie wpływa na AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) ani na Cmax, co oznacza, że Xiltess 2,5 mg może być przyjmowany w czasie posiłku lub niezależnie od niego.³

W zakresie dawek do około 15 mg raz na dobę farmakokinetyka rywaroksabanu jest prawie liniowa. Przy większych dawkach obserwuje się wchłanianie ograniczane uwalnianiem leku ze zmniejszoną biodostępnością i zmniejszonym współczynnikiem wchłaniania wraz ze zwiększaniem dawki, co jest bardziej zauważalne na czczo niż po posiłku.⁴

Wpływ miejsca uwalniania na wchłanianie

Wchłanianie rywaroksabanu jest zależne od miejsca jego uwalniania w przewodzie pokarmowym. Zaobserwowano 29% i 56% zmniejszenie AUC i Cmax w porównaniu z tabletką, gdy granulat rywaroksabanu uwalniany był w proksymalnym odcinku jelita cienkiego. Ekspozycja jest jeszcze bardziej zmniejszona przy uwalnianiu leku w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej.⁵

Z uwagi na powyższe należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, ponieważ może to prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i powiązanej ekspozycji na lek.⁶

W przypadku konieczności alternatywnej drogi podania, dostępność biologiczna (AUC i Cmax) 20 mg rywaroksabanu podawanego doustnie w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej w przecierze jabłkowym lub w postaci wodnej zawiesiny podawanej przez zgłębnik żołądkowy z przyjętym następnie płynnym posiłkiem, była porównywalna z całą tabletką. Wyniki te mają prawdopodobnie zastosowanie również dla mniejszych dawek rywaroksabanu, w tym 2,5 mg.⁷

Dystrybucja

Rywaroksaban w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (92-95%), głównie z albuminami. Objętość dystrybucji jest umiarkowana – objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów.⁸

Metabolizm i eliminacja

Metabolizm i wydalanie rywaroksabanu przebiega następująco:⁹

• Około 2/3 podanej dawki podlega przemianom metabolicznym:
  • Połowa z tej ilości (1/3 całkowitej dawki) jest wydalana przez nerki
  • Druga połowa (1/3 całkowitej dawki) jest wydalana z kałem
• Pozostała 1/3 podanej dawki, w postaci niezmienionego związku, jest wydalana przez nerki z moczem, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe

Rywaroksaban jest metabolizowany przez enzymy CYP3A4, CYP2J2 oraz w niezależnych od CYP przemianach. Główne mechanizmy biotransformacji obejmują oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydrolizę wiązań amidowych.¹⁰

Z badań in vitro wynika, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. Bcrp – breast cancer resistance protein).¹¹

W osoczu ludzkim rywaroksaban w niezmienionej postaci jest najważniejszym związkiem; nie występuje ani główny, ani aktywny krążący metabolit. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 L/h, co pozwala uznać rywaroksaban za substancję o małym klirensie.¹²

Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. Po doustnym podaniu eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania. Eliminacja rywaroksabanu z osocza następuje z końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 5 do 9 godzin u młodych osób, a z końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 11 do 13 godzin u osób w podeszłym wieku.¹³

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach

Wpływ płci

Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej. Płeć nie wymaga zatem modyfikacji dawkowania rywaroksabanu.¹⁴

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku stwierdzono większe stężenia rywaroksabanu w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi. Średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) były około 1,5-krotnie większe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Pomimo tych różnic, nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania ze względu na wiek.¹⁵

Wpływ masy ciała

Skrajne wartości masy ciała (<50 kg lub >120 kg) miały jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania ze względu na masę ciała.¹⁶

Różnice między grupami etnicznymi

Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w zakresie farmakokinetycznych i farmakodynamicznych właściwości rywaroksabanu pomiędzy pacjentami należącymi do rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej lub chińskiej.¹⁷

Zaburzenie czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę rywaroksabanu przedstawia się następująco:¹⁸

• Łagodne zaburzenie czynności wątroby (stopień A wg klasyfikacji Child Pugh):
  • Stwierdzono jedynie niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC)
  • Zmiany były prawie porównywalne do wyników w zdrowej grupie kontrolnej
• Umiarkowane zaburzenie czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh):
  • Stwierdzono znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC w porównaniu do zdrowych ochotników
  • Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa
  • Podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, stwierdzano zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki
• Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby obserwowano także zmiany parametrów farmakodynamicznych:¹⁹

• Zahamowanie aktywności czynnika Xa było 2,6-krotnie silniejsze w porównaniu do zdrowych ochotników
• PT (czas protrombinowy) był 2,1-krotnie bardziej wydłużony
• Pacjenci byli bardziej podatni na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD pomiędzy stężeniem leku i PT

Stosowanie produktu Xiltess 2,5 mg jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh.²⁰

Zaburzenie czynności nerek

Zwiększenie ekspozycji na rywaroksaban było skorelowane ze stopniem zaburzenia czynności nerek, co stwierdzono na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny. U pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek obserwowano następujące zmiany:²¹

Odpowiednio do wzrostów stężeń w osoczu, działanie farmakodynamiczne było silniej wyrażone. U pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek obserwowano silniejsze hamowanie aktywności czynnika Xa oraz wydłużenie PT, jak przedstawiono w powyższej tabeli.²²

Brak jest danych od pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/min. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie.²³

Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/min. Należy zachować ostrożność stosując produkt Xiltess 2,5 mg u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 mL/min.²⁴

Dane farmakokinetyczne u pacjentów klinicznych

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę w profilaktyce zdarzeń zakrzepowych na podłożu miażdżycowym u pacjentów z OZW średnia geometryczna stężenia (90% przedział ufności) w 2 do 4 godzin oraz około 12 godzin po podaniu (w przybliżeniu stanowiące maksymalne i minimalne stężenia w przedziale dawki) wynosiła odpowiednio 47 (13-123) i 9,2 (4,4-18) μg/L.²⁵

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną (PK/PD) pomiędzy stężeniem rywaroksabanu w osoczu i kilkoma farmakodynamicznymi punktami końcowymi (hamowanie czynnika Xa, PT, APTT, HepTest) oceniano w szerokim zakresie dawek (5-30 mg dwa razy na dobę).²⁶

Zależność między stężeniem rywaroksabanu a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisywał model Emax. Dla PT lepszy był model odcięcia liniowego. W zależności od odczynnika zastosowanego do określenia PT, otrzymywano znaczące różnice w nachyleniu krzywej. Po zastosowaniu odczynnika Neoplastin, początkowy PT wynosił 13 s, a nachylenie krzywej około 3 do 4 s/(100 μg/L).²⁷

Wyniki analiz PK/PD z badań II i III fazy były zgodne z tymi uzyskanymi w badaniach z udziałem zdrowych ochotników.²⁸

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności rywaroksabanu u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat we wskazaniach OZW i CAD/PAD.²⁹