Właściwości farmakokinetyczne leku XABOPLAX

Rywaroksaban, substancja czynna produktu XABOPLAX 10 mg, charakteryzuje się określonym profilem farmakokinetycznym obejmującym procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tego leku z uwzględnieniem różnych grup pacjentów.¹

Wchłanianie

Rywaroksaban wchłania się szybko z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (C_max) w ciągu 2-4 godzin po przyjęciu tabletki. Proces wchłaniania po podaniu doustnym jest prawie całkowity. Biodostępność po podaniu doustnym tabletki 10 mg jest wysoka i wynosi 80-100%, niezależnie od stanu poposiłkowego.²

Przyjmowanie rywaroksabanu w dawce 10 mg z pokarmem nie wpływa na wartości parametrów farmakokinetycznych takich jak pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) czy maksymalne stężenie (C_max). W związku z tym tabletki 10 mg mogą być przyjmowane niezależnie od posiłków.³

Farmakokinetyka rywaroksabanu w dawce do około 15 mg raz na dobę charakteryzuje się liniowością. Przy większych dawkach obserwuje się wchłanianie ograniczane uwalnianiem rywaroksabanu, co skutkuje zmniejszoną biodostępnością i współczynnikiem wchłaniania w miarę zwiększania dawki. Efekt ten jest bardziej widoczny przy podaniu na czczo niż po posiłku.⁴

Zmienność farmakokinetyczna rywaroksabanu jest umiarkowana – współczynnik zmienności osobniczej (CV%) wynosi od 30% do 40%. Wyjątek stanowi dzień zabiegu chirurgicznego i dzień następny, kiedy to zmienność w ekspozycji jest wysoka i osiąga 70%.⁵

Istotną cechą wchłaniania rywaroksabanu jest jego zależność od miejsca uwalniania w przewodzie pokarmowym. Gdy lek uwalniany jest z granulatu w proksymalnym odcinku jelita cienkiego, obserwuje się zmniejszenie wartości AUC o 29% i C_max o 56% w porównaniu z uwolnieniem z tabletki. Ekspozycja ulega dalszemu zmniejszeniu, gdy rywaroksaban uwalniany jest w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Z tego powodu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, gdyż może to prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i związanej z tym obniżonej ekspozycji na substancję czynną.⁶

W przypadku alternatywnych dróg podania, dostępność biologiczna rywaroksabanu podawanego w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej z przecierem jabłkowym lub w postaci wodnej zawiesiny podawanej przez zgłębnik żołądkowy z przyjętym następnie płynnym posiłkiem, jest porównywalna z biodostępnością rywaroksabanu z całej tabletki. Wyniki te, przy założeniu proporcjonalnego do dawki profilu farmakokinetycznego rywaroksabanu, mają prawdopodobnie zastosowanie również dla mniejszych dawek.⁷

Dystrybucja

Rywaroksaban w znacznym stopniu (około 92% do 95%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji jest umiarkowana – objętość dystrybucji w stanie równowagi (V_ss) wynosi około 50 litrów.⁸

Metabolizm i eliminacja

Rywaroksaban podlega złożonym procesom metabolicznym i eliminacji. Około 2/3 podanej dawki podlega przemianom metabolicznym, z czego połowa jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem. Pozostała 1/3 podanej dawki jest wydalana w moczu w postaci niezmienionego związku, głównie w procesie aktywnego wydzielania nerkowego.⁹

Metabolizm rywaroksabanu odbywa się przy udziale enzymów cytochromu P450, głównie CYP3A4 i CYP2J2, oraz w procesach niezależnych od CYP. Główne szlaki biotransformacji obejmują oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydrolizę wiązań amidowych. Badania in vitro wskazują, że rywaroksaban jest również substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. breast cancer resistance protein).¹⁰

W ludzkim osoczu najważniejszym związkiem jest rywaroksaban w niezmienionej postaci. Nie stwierdzono obecności ani głównego, ani aktywnych krążących metabolitów. Rywaroksaban charakteryzuje się małym klirensem ogólnoustrojowym wynoszącym około 10 l/h.¹¹

Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. Po doustnym podaniu eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania. Eliminacja rywaroksabanu z osocza następuje z końcowym okresem półtrwania od 5 do 9 godzin u młodych osób i od 11 do 13 godzin u osób w podeszłym wieku.¹²

Parametry farmakokinetyczne u pacjentów przyjmujących XABOPLAX 10 mg

W badaniach klinicznych u pacjentów przyjmujących rywaroksaban w dawce 10 mg raz na dobę w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej średnie geometryczne stężenie po upływie 2-4 godzin po podaniu (odpowiadające stężeniu maksymalnemu) wynosiło 101 μg/l (90% przedział predykcji: 7-273 μg/l). Stężenie po około 24 godzinach od podania (odpowiadające stężeniu minimalnemu) wynosiło 14 μg/l (90% przedział predykcji: 4-51 μg/l).¹³

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne między stężeniem rywaroksabanu w osoczu a kilkoma farmakodynamicznymi punktami końcowymi były oceniane w szerokim zakresie dawek (5 do 30 mg dwa razy na dobę). Badano wpływ stężenia rywaroksabanu na następujące parametry: hamowanie czynnika Xa, czas protrombinowy (PT), czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) oraz test HepTest.¹⁴

Zależność między stężeniem rywaroksabanu a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisywał model E_max. Dla czasu protrombinowego (PT) zwykle lepszym modelem był model odcięcia liniowego. W zależności od odczynnika użytego do oznaczenia PT występowały znaczące różnice w nachyleniu krzywej. Po zastosowaniu odczynnika Neoplastin, wyjściowa wartość PT wynosiła 13 s, a nachylenie krzywej około 3 do 4 s/(100 μg/l).¹⁵

Wyniki analiz PK/PD z badań II oraz III fazy były zgodne z wynikami uzyskanymi u zdrowych osób. U pacjentów na wyjściową aktywność czynnika Xa i PT miał wpływ zabieg chirurgiczny, co powodowało różnice w nachyleniu krzywej zależności stężenia od PT między dniem po zabiegu a stanem stacjonarnym.¹⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Płeć

Nie wykazano istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce i farmakodynamice rywaroksabanu między pacjentami płci męskiej i żeńskiej.¹⁷

Pacjenci w podeszłym wieku

Stężenie rywaroksabanu w osoczu pacjentów w podeszłym wieku jest większe niż u osób młodszych. Średnie wartości AUC są około 1,5-krotnie większe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Mimo tych różnic, dostosowanie dawki nie jest konieczne.¹⁸

Różne kategorie masy ciała

Skrajne masy ciała (120 kg) wpływały tylko w niewielkim stopniu na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Dostosowanie dawki w zależności od masy ciała nie jest konieczne.¹⁹

Różnice między grupami etnicznymi

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki i farmakodynamiki rywaroksabanu między pacjentami rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej lub chińskiej.²⁰

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z marskością wątroby i łagodnymi zaburzeniami jej czynności (stopień A wg Childa-Pugha) odnotowano tylko niewielkie zmiany właściwości farmakokinetycznych rywaroksabanu (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC), prawie porównywalne do stwierdzanych u odpowiadającej im grupy kontrolnej zdrowych osób.²¹

U pacjentów z marskością wątroby i umiarkowanymi zaburzeniami jej czynności (stopień B wg Childa-Pugha) wartość AUC była znacząco (2,3-krotnie) większa niż u zdrowych ochotników. Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była zwiększona 2,6-krotnie. U tych pacjentów, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, nerkowe wydalanie rywaroksabanu było zmniejszone.²²

W porównaniu ze zdrowymi ochotnikami, zahamowanie aktywności czynnika Xa było 2,6-krotnie większe u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Podobnie, wartość PT wydłużyła się 2,1-krotnie. Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby byli bardziej podatni na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD między stężeniem i PT.²³

Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby związaną z koagulopatią i ryzykiem istotnego klinicznie krwawienia, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg Childa-Pugha. Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.²⁴

Zaburzenia czynności nerek

Stwierdzono, że zwiększenie ekspozycji na rywaroksaban koreluje ze stopniem upośledzenia czynności nerek, co oceniano na podstawie obliczenia klirensu kreatyniny. U pacjentów z:

• łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) – stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC) było zwiększone 1,4-krotnie
• umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) – stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC) było zwiększone 1,5-krotnie
• ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) – stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC) było zwiększone 1,6-krotnie

²⁵

Odpowiednio do zmiany stężenia, obserwowano nasilenie działania farmakodynamicznego. U pacjentów z:

• łagodnymi zaburzeniami czynności nerek – całkowite zahamowanie aktywności czynnika Xa było 1,5-krotnie silniejsze niż u zdrowych ochotników
• umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek – całkowite zahamowanie aktywności czynnika Xa było 1,9-krotnie silniejsze niż u zdrowych ochotników
• ciężkimi zaburzeniami czynności nerek – całkowite zahamowanie aktywności czynnika Xa było 2-krotnie silniejsze niż u zdrowych ochotników

²⁶

Podobnie, wydłużenie czasu protrombinowego (PT) było zależne od stopnia zaburzenia czynności nerek:

• u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek – PT wydłużył się 1,3-krotnie
• u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek – PT wydłużył się 2,2-krotnie
• u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek – PT wydłużył się 2,4-krotnie

²⁷

Brak danych od pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min. Ze względu na znaczne wiązanie z białkami osocza, usuwanie rywaroksabanu metodą dializy nie jest prawdopodobne.²⁸

U pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min stosowanie rywaroksabanu nie jest zalecane, a u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min wymaga ono ostrożności.²⁹

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności rywaroksabanu u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat.³⁰