Właściwości farmakokinetyczne
Voltaren SR 75 75 mg

Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych diklofenaku sodowego

Diklofenak sodowy jest niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym (NLPZ), którego właściwości farmakokinetyczne mają istotne znaczenie dla jego skuteczności klinicznej. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną produktu leczniczego Voltaren SR 75, zawierającego 75 mg diklofenaku sodowego w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu. ¹

Wchłanianie diklofenaku z przewodu pokarmowego

Badania farmakokinetyczne diklofenaku w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu Voltaren SR 75 wykazały, że całkowita ilość uwolnionego i wchłanianego diklofenaku jest taka sama jak w przypadku tabletek dojelitowych. Wyniki te oparte są na analizie wchłaniania zwrotnego diklofenaku w formie niezmienionej oraz jego hydroksylowych metabolitów. ²

Dostępność biologiczna

Należy podkreślić, że dostępność biologiczna diklofenaku z tabletki Voltaren SR 75 wynosi przeciętnie 82% tej samej dawki podanej w postaci tabletek dojelitowych. Różnica ta najprawdopodobniej związana jest z efektem pierwszego przejścia przez wątrobę. ³

Stężenia maksymalne i czas ich osiągnięcia

Dzięki zmodyfikowanemu profilowi uwalniania w tabletkach Voltaren SR 75, stężenia maksymalne są mniejsze niż w przypadku tabletek dojelitowych. Średnie stężenia maksymalne wynoszą 0,5 mikrograma/ml lub 0,4 mikrograma/ml (1,6 mikromola/l lub 1,25 mikromola/l) i są osiągane przeciętnie po około 4 godzinach od przyjęcia leku. ⁴

Po upływie 16 godzin od podania produktu Voltaren SR 75, średnie stężenia w osoczu utrzymują się na poziomie 13 ng/ml (40 nmol/l), co potwierdza przedłużony profil uwalniania substancji czynnej. ⁵

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Istotne klinicznie jest, że pokarm nie ma znaczącego wpływu na wchłanianie i dostępność biologiczną produktu leczniczego Voltaren SR 75, co ułatwia stosowanie leku przez pacjentów niezależnie od posiłków. ⁶

Efekt pierwszego przejścia

Około połowa podanej dawki diklofenaku jest szybko metabolizowana w wątrobie w ramach tzw. efektu pierwszego przejścia. W konsekwencji, pole pod krzywą stężenia produktu leczniczego (AUC) po podaniu doustnym lub doodbytniczym stanowi w przybliżeniu połowę wartości występującej po parenteralnym podaniu równoważnej dawki. ⁷

Wielokrotne podawanie leku

Podczas ponownego podawania produktu leczniczego farmakokinetyka pozostaje niezmieniona. Nie dochodzi do kumulacji diklofenaku w organizmie, jeśli zachowane zostają zalecane przerwy w dawkowaniu. ⁸

Przy schemacie dawkowania Voltaren SR 75 dwa razy na dobę, najmniejsze stężenia terapeutyczne w stanie stacjonarnym wynoszą około 22 ng/ml lub 25 ng/ml (70 nmol/l lub 80 nmol/l). ⁹

Dystrybucja diklofenaku w organizmie

Wiązanie z białkami osocza

Diklofenak charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza krwi, wynoszącym 99,7%. Głównym białkiem wiążącym lek jest albumina (99,4%). ¹⁰

Objętość dystrybucji

Względna objętość dystrybucji diklofenaku (wskaźnik objętości dystrybucji) ocenia się na 0,12-0,17 l/kg masy ciała, co wskazuje na stosunkowo niewielką penetrację leku do tkanek poza łożyskiem naczyniowym. ¹¹

Penetracja do płynu maziowego

Z punktu widzenia skuteczności przeciwzapalnej istotna jest zdolność diklofenaku do przenikania do płynu maziowego. Maksymalne stężenie w płynie maziowym występuje po 2 do 4 godzinach od osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu. Okres półtrwania diklofenaku w fazie eliminacji z płynu maziowego wynosi 3 do 6 godzin. ¹²

Warto podkreślić, że po dwóch godzinach od osiągnięcia wartości maksymalnych w osoczu, stężenia diklofenaku w płynie maziowym są większe niż w osoczu i utrzymują się na wyższym poziomie przez 12 godzin. ¹³

Przechodzenie do mleka matki

W badaniach wykryto diklofenak w niewielkim stężeniu (100 ng/ml) w mleku matki u jednej matki karmiącej. Szacunkowa ilość leku spożyta przez niemowlę przyjmujące mleko matki jest równoważna 0,03 mg/kg masy ciała/dawkę dobową. ¹⁴

Metabolizm diklofenaku

Biotransformacja diklofenaku przebiega wielokierunkowo i obejmuje częściowo bezpośrednią glukuronidację niezmienionej cząsteczki leku. Głównym szlakiem metabolicznym jest jednak pojedyncza lub wielokrotna hydroksylacja i metoksylacja, prowadząca do powstania kilku pochodnych fenolowych: ¹⁵

• 3′-hydroksy-diklofenak
• 4′-hydroksy-diklofenak
• 5-hydroksy-diklofenak
• 4′,5-dihydroksy-diklofenak
• 3′-hydroksy-4′-metoksy-diklofenak

Większość tych pochodnych fenolowych ulega następnie przekształceniu do glukuronidów. Dwie spośród pochodnych fenolowych wykazują aktywność biologiczną, choć w znacznie mniejszym zakresie niż związek macierzysty. ¹⁶

Eliminacja diklofenaku z organizmu

Klirens i okres półtrwania

Całkowity, ogólnoustrojowy klirens osoczowy diklofenaku wynosi 263±56 ml/minutę (średnia wartość ± SD). Okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza jest stosunkowo krótki i wynosi od 1 do 2 godzin. ¹⁷

Cztery główne metabolity diklofenaku, w tym dwa o właściwościach aktywnych farmakologicznie, również charakteryzują się krótkim okresem półtrwania wynoszącym od 1 do 3 godzin. Wyjątek stanowi metabolit 3′-hydroksy-4′-metoksy-diklofenak, który ma znacznie dłuższy okres półtrwania, jednak jest on praktycznie nieaktywny farmakologicznie. ¹⁸

Drogi wydalania

Około 60% podanej dawki diklofenaku ulega wydaleniu z moczem, głównie w postaci sprzężonych z glukuronidami niezmienionych cząsteczek oraz metabolitów, z których większość również ulega przekształceniu do glukuronidów. Mniej niż 1% leku jest wydalane w postaci niezmienionej. ¹⁹

Pozostała część dawki, stanowiąca około 40%, wydalana jest z kałem w postaci metabolitów związanych z żółcią. ²⁰

Liniowość lub nieliniowość farmakokinetyki

Badania farmakokinetyczne wykazały, że ilość wchłoniętego diklofenaku jest liniowo zależna od wielkości dawki. Oznacza to, że zwiększenie dawki leku prowadzi do proporcjonalnego wzrostu stężenia substancji czynnej w osoczu. ²¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku

Nie zaobserwowano istotnych różnic we wchłanianiu, metabolizmie czy wydalaniu diklofenaku zależnych od wieku pacjenta. ²²

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, badania dotyczące kinetyki pojedynczej dawki, z zastosowaniem typowego schematu dawkowania, nie wskazują na występowanie kumulacji niezmienionej substancji czynnej. ²³

Jednak w przypadku klirensu kreatyniny mniejszego niż 10 ml/min, stężenia hydroksypochodnych diklofenaku w osoczu krwi obliczone w stanie równowagi dynamicznej są około 4 razy większe niż u osób z prawidłową czynnością nerek. Należy podkreślić, że metabolity te są ostatecznie wydalane z żółcią. ²⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby lub wyrównaną marskością wątroby, kinetyka i metabolizm diklofenaku są takie same jak u pacjentów bez chorób wątroby. Oznacza to, że łagodne do umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby nie wpływają istotnie na farmakokinetykę leku. ²⁵