Właściwości farmakodynamiczne produktu leczniczego Valtap HCT

Valtap HCT należy do grupy farmakoterapeutycznej: Preparaty złożone zawierające antagonistów receptorów angiotensyny II i diuretyki, kod ATC: C09D A03. Produkt leczniczy zawiera dwie substancje czynne: walsartan i hydrochlorotiazyd, które wykazują synergistyczne działanie w leczeniu nadciśnienia tętniczego.¹

Skuteczność terapeutyczna walsartanu z hydrochlorotiazydem

Skuteczność terapeutyczna skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych. W jednym z podwójnie zaślepionych, randomizowanych badań z aktywną grupą kontrolną, u pacjentów nieodpowiadających wystarczająco na monoterapię hydrochlorotiazydem w dawce 12,5 mg, zaobserwowano znacząco większe obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego po zastosowaniu skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem w dawce 160/12,5 mg (obniżenie o 12,4/7,5 mmHg) w porównaniu z monoterapią hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg (obniżenie o 5,6/2,1 mmHg). Ponadto, u znacząco większego odsetka pacjentów uzyskano odpowiedź na leczenie po zastosowaniu terapii skojarzonej (50%) w porównaniu z monoterapią hydrochlorotiazydem (25%).<sup data-drug="Valtap HCT" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu z aktywną grupą kontrolną z udziałem pacjentów nie reagujących wystarczająco na leczenie hydrochlorotiazydem w dawce 12,5 mg, znamiennie większe średnie obniżenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi obserwowano po podaniu leczenia skojarzonego walsartanem/hydrochlorotiazydem w dawce 160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) w porównaniu z leczeniem hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg (5,6/2,1 mmHg). Ponadto, u znamiennie większego odsetka pacjentów odnotowano reakcję na leczenie (ciśnienie krwi 2

W innym podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu z aktywną grupą kontrolną u pacjentów nieodpowiadających wystarczająco na monoterapię walsartanem w dawce 160 mg, zaobserwowano znacząco większe obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego zarówno przy zastosowaniu skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem w dawce 160/25 mg (obniżenie o 14,6/11,9 mmHg), jak i w dawce 160/12,5 mg (obniżenie o 12,4/10,4 mmHg) w porównaniu z monoterapią walsartanem w dawce 160 mg (obniżenie o 8,7/8,8 mmHg). Różnica w obniżeniu ciśnienia krwi między dawkami 160/25 mg a 160/12,5 mg również osiągnęła znamienność statystyczną. U większego odsetka pacjentów uzyskano odpowiedź terapeutyczną (rozkurczowe ciśnienie krwi <90 mmHg lub obniżenie o ≥10 mmHg) po zastosowaniu dawki 160/25 mg (68%) i 160/12,5 mg (62%) w porównaniu z monoterapią walsartanem w dawce 160 mg (49%).<sup data-drug="Valtap HCT" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu z aktywną grupą kontrolną z udziałem pacjentów nie reagujących wystarczająco na leczenie walsartanem w dawce 160 mg, znamiennie większe średnie obniżenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi obserwowano po podaniu zarówno leczenia skojarzonego walsartanem/hydrochlorotiazydem w dawce 160/25 mg (14,6/11,9 mmHg), jak i leczenia skojarzonego walsartanem/hydrochlorotiazydem w dawce 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) w porównaniu z leczeniem walsartanem w dawce 160 mg (8,7/8,8 mmHg). Różnica w obniżeniu ciśnienia krwi pomiędzy dawkami 160/25 mg a 160/12,5 mg również osiągnęła znamienność statystyczną. Ponadto, u znamiennie większego odsetka pacjentów odnotowano reakcję na leczenie (rozkurczowe ciśnienie krwi 3

W podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo ze schematem oceny czynnikowej, porównującym leczenie skojarzone różnymi dawkami walsartanu z hydrochlorotiazydem z monoterapią poszczególnymi składnikami, zaobserwowano znamiennie większe średnie obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego po podaniu leczenia skojarzonego walsartanem/hydrochlorotiazydem w dawce 160/12,5 mg (obniżenie o 17,8/13,5 mmHg) i 160/25 mg (obniżenie o 22,5/15,3 mmHg) w porównaniu z placebo (obniżenie o 1,9/4,1 mmHg) oraz z odpowiadającą monoterapią hydrochlorotiazydem w dawce 12,5 mg (obniżenie o 7,3/7,2 mmHg), hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg (obniżenie o 12,7/9,3 mmHg) oraz walsartanem w dawce 160 mg (obniżenie o 12,1/9,4 mmHg).⁴

U znacząco większego odsetka pacjentów odnotowano odpowiedź na leczenie (rozkurczowe ciśnienie krwi <90 mmHg lub obniżenie o ≥10 mmHg) po zastosowaniu skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem w dawce 160/25 mg (81%) i dawce 160/12,5 mg (76%) w porównaniu z placebo (29%) oraz odpowiadającą monoterapią hydrochlorotiazydem w dawce 12,5 mg (41%), hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg (54%) i walsartanem w dawce 160 mg (59%).<sup data-drug="Valtap HCT" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Ponadto, u znamiennie większego odsetka pacjentów odnotowano reakcję na leczenie (rozkurczowe ciśnienie krwi 5

Wpływ na stężenie potasu w surowicy

W badaniach klinicznych z zastosowaniem walsartanu i hydrochlorotiazydu obserwowano zależne od dawki zmniejszenie stężenia potasu w surowicy. Zmniejszenie to częściej występowało u pacjentów otrzymujących 25 mg hydrochlorotiazydu niż u leczonych 12,5 mg hydrochlorotiazydu. W kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem terapii skojarzonej walsartanem z hydrochlorotiazydem, działanie hydrochlorotiazydu polegające na zmniejszaniu stężenia potasu było częściowo zniwelowane dzięki oszczędzającemu potas działaniu walsartanu.⁶

Korzyści długoterminowe stosowania skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem

Wpływ skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem na zachorowalność lub śmiertelność z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego nie jest obecnie znany. Jednakże badania epidemiologiczne wykazały, że długotrwałe leczenie hydrochlorotiazydem zmniejsza ryzyko zachorowalności i zgonu z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego.⁷

Właściwości farmakodynamiczne poszczególnych składników

Walsartan – mechanizm działania

Walsartan jest doustnym, aktywnym i specyficznym antagonistą receptora angiotensyny II (Ang II). Działa wybiórczo na podtyp receptora AT1, który jest odpowiedzialny za znane działania angiotensyny II. Zwiększone stężenie Ang II w osoczu po zablokowaniu receptora AT1 może stymulować odblokowany receptor AT2, który wydaje się działać antagonistycznie w stosunku do działania receptora AT1.⁸

Walsartan nie wykazuje nawet częściowej aktywności agonistycznej w stosunku do receptora AT1 i ma około 20 000 razy większe powinowactwo do receptora AT1 niż do receptora AT2. Nie stwierdzono, aby walsartan wiązał się lub blokował inne receptory hormonów lub kanały jonowe istotne w regulacji układu krążenia.⁹

W przeciwieństwie do inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), walsartan nie hamuje aktywności ACE (znanej również jako kininaza II), która przekształca angiotensynę I w angiotensynę II i powoduje rozpad bradykininy. Ze względu na brak wpływu na ACE i brak nasilania działania bradykininy lub substancji P, prawdopodobieństwo wystąpienia kaszlu jest znacznie mniejsze niż w przypadku inhibitorów ACE.¹⁰

W badaniach klinicznych porównujących walsartan z inhibitorem ACE, częstość występowania suchego kaszlu była znamiennie mniejsza (p<0,05) u pacjentów leczonych walsartanem (2,6%) niż u pacjentów przyjmujących inhibitor ACE (7,9%). W innym badaniu klinicznym, u pacjentów z suchym kaszlem podczas leczenia inhibitorami ACE w wywiadzie, 19,5% badanych otrzymujących walsartan i 19,0% przyjmujących tiazydowe leki moczopędne zgłaszało kaszel, w porównaniu z 68,5% pacjentów leczonych inhibitorami ACE (p<0,05).<sup data-drug="Valtap HCT" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach klinicznych, w których walsartan był porównywany z inhibitorem ACE, częstość występowania suchego kaszlu była znamiennie mniejsza (p <0,05) u pacjentów leczonych walsartanem niż u pacjentów, którzy otrzymywali inhibitor ACE (odpowiednio 2,6% i 7,9%). W badaniu klinicznym pacjentów z suchym kaszlem w trakcie leczenia inhibitorami ACE w wywiadzie, 19,5% osób otrzymujących walsartan i 19,0% przyjmujących tiazydowe leki moczopędne skarżyło się na występowanie kaszlu w porównaniu z 68,5% pacjentów leczonych inhibitorami ACE (p 11

Walsartan – efekty farmakodynamiczne

Podawanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym powoduje zmniejszenie ciśnienia tętniczego bez wpływu na częstość tętna. U większości pacjentów po podaniu pojedynczej dawki doustnej początek działania przeciwnadciśnieniowego występuje w ciągu 2 godzin, a maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego jest osiągane w ciągu 4-6 godzin. Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przez 24 godziny od przyjęcia dawki.¹²

Podczas wielokrotnego podawania, maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego po zastosowaniu którejkolwiek z dawek jest osiągane w ciągu 2-4 tygodni i utrzymuje się w czasie długotrwałego leczenia. Leczenie skojarzone z hydrochlorotiazydem znacząco nasila działanie przeciwnadciśnieniowe leku. Nagłe odstawienie walsartanu nie było związane z występowaniem tzw. nadciśnienia z odbicia ani innymi klinicznymi zdarzeniami niepożądanymi.¹³

Walsartan u pacjentów z cukrzycą typu 2

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią wykazano, że walsartan skutecznie zmniejsza wydalanie albumin w moczu. W badaniu MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) oceniono zmniejszanie wydalania albumin w moczu (UAE) podczas leczenia walsartanem (80-160 mg na dobę) w porównaniu z amlodypiną (5-10 mg na dobę) u 332 pacjentów z cukrzycą typu 2 (średnia wieku: 58 lat; 265 mężczyzn) z mikroalbuminurią (walsartan: 58 μg/min; amlodypina: 55,4 μg/min), prawidłowym lub wysokim ciśnieniem tętniczym oraz z zachowaną czynnością nerek (stężenie kreatyniny we krwi <120 μmol/l).<sup data-drug="Valtap HCT" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 oraz mikroalbuminurią wykazano, że walsartan zmniejsza wydalanie albumin w moczu. W badaniu MARVAL (ang. Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) oceniono zmniejszanie wydalania albumin w moczu (UAE) podczas leczenia walsartanem (80-160 mg na dobę) w porównaniu z amlodypiną (5-10 mg na dobę) u 332 pacjentów z cukrzycą typu 2 (średnia wieku: 58 lat; 265 mężczyzn) z mikroalbuminurią (walsartan: 58 μg/min; amlodypina: 55,4 μg/min), prawidłowym lub wysokim ciśnieniem tętniczym oraz z zachowaną czynnością nerek (stężenie kreatyniny we krwi 14

Po 24 tygodniach UAE zmniejszyło się (p<0,001) o 42% (-24,2 μg/min; 95% przedział ufności: –40,4 do –19,1) u pacjentów leczonych walsartanem i o około 3% (-1,7 μg/min; 95% przedział ufności: –5,6 do 14,9) u pacjentów leczonych amlodypiną, pomimo podobnych wskaźników zmniejszenia ciśnienia krwi w obu grupach.<sup data-drug="Valtap HCT" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po 24 tygodniach UAE zmniejszyło się (p 15

W badaniu DROP (Diovan Reduction of Proteinuria) dokonano dalszej oceny skuteczności walsartanu w zakresie zmniejszania UAE u 391 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (ciśnienie krwi =150/88 mmHg), z cukrzycą typu 2, albuminurią (średnia = 102 μg/min; 20-700 μg/min) i zachowaną czynnością nerek (średnie stężenie kreatyniny w surowicy = 80 μmol/l). Pacjentów zrandomizowano do jednej z 3 dawek walsartanu (160, 320 i 640 mg/dobę) i leczono przez 30 tygodni.¹⁶

Celem badania było ustalenie optymalnej dawki walsartanu w zakresie zmniejszania UAE u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2. Po 30 tygodniach nastąpiło znamienne zmniejszenie procentowe UAE o 36% w stosunku do wartości wyjściowych w przypadku leczenia walsartanem w dawce 160 mg (95% przedział ufności: 22% do 47%) i o 44% w przypadku dawki 320 mg (95% przedział ufności: 31% do 54%). Stwierdzono, że dawki 160-320 mg walsartanu skutecznie zmniejszają UAE u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2.¹⁷

Badania dotyczące podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

W dwóch dużych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) oceniano jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II. Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.¹⁸

Wyniki badań nie wykazały istotnych korzystnych efektów w zakresie parametrów nerkowych i/lub wyników dotyczących chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych, wyniki te mają również znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁹

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie przerwano przedwcześnie ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu z grupą placebo. Również zdarzenia niepożądane, w tym ciężkie zdarzenia niepożądane (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) występowały częściej w grupie aliskirenu niż placebo.²⁰

Hydrochlorotiazyd – mechanizm działania

Tiazydowe leki moczopędne działają głównie w dystalnych nerkowych kanalikach krętych. Wykazano, że w korze nerki znajduje się receptor o dużym powinowactwie, będący głównym miejscem wiązania dla moczopędnego działania tiazydów oraz hamowania transportu NaCl w dystalnych nerkowych kanalikach krętych. Mechanizm działania tiazydowych leków moczopędnych polega na hamowaniu transportu błonowego Na⁺Cl⁻, prawdopodobnie w drodze konkurowania o miejsca Cl⁻, co wpływa na procesy wchłaniania zwrotnego elektrolitów.²¹

Działanie bezpośrednie tiazydów polega na zwiększeniu wydalania sodu i chlorków w przybliżeniu w równym stopniu. Działanie pośrednie to efekt moczopędny, który zmniejsza objętość osocza, a w rezultacie zwiększa aktywność reninową osocza, zwiększa wydzielanie aldosteronu, zwiększa wydalanie potasu z moczem i zmniejsza stężenie potasu w surowicy. Ponieważ mediatorem układu renina-aldosteron jest angiotensyna II, jednoczesne podawanie walsartanu powoduje, że zmniejszenie stężenia potasu w surowicy jest mniej wyraźne niż przy monoterapii hydrochlorotiazydem.²²

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry a stosowanie hydrochlorotiazydu

Na podstawie danych dostępnych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką hydrochlorotiazydu a występowaniem nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC). W jednym z badań uczestniczyło 71 533 osób z rakiem podstawnokomórkowym (BCC) i 8 629 osób z rakiem kolczystokomórkowym (SCC), które porównywano z grupami kontrolnymi liczącymi odpowiednio 1 430 833 i 172 462 osoby.²³

Wykazano, że duży stopień narażenia na HCTZ (łączna dawka ≥50 000 mg) wiązał się ze skorygowanym OR dla raka podstawnokomórkowego (BCC) rzędu 1,29 (95% CI: 1,23-1,35), a dla raka kolczystokomórkowego (SCC) rzędu 3,98 (95% CI: 3,68-4,31). Stwierdzono wyraźną zależność między łączną dawką a skutkiem zarówno w przypadku BCC, jak i SCC.²⁴

W innym badaniu wykazano możliwy związek między narażeniem na HCTZ a występowaniem nowotworów złośliwych warg (SCC). W badaniu porównywano 633 przypadki nowotworów złośliwych warg z grupą kontrolną 63 067 osób, stosując strategię jednoczesnego zbioru ryzyka. Stwierdzono zależność między łączną dawką a odpowiedzią ze skorygowanym OR rzędu 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), które wzrastało do 3,9 (3,0-4,9) przy dużym stopniu narażenia (~25 000 mg) i 7,7 (5,7-10,5) dla największych łącznych dawek (~100 000 mg).²⁵