Właściwości farmakokinetyczne leku Valtap HCT

Produkt leczniczy Valtap HCT zawiera dwie substancje czynne – walsartan i hydrochlorotiazyd, które wykazują unikalne właściwości farmakokinetyczne zarówno podczas stosowania w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną obu składników oraz ich interakcje.¹

Interakcje farmakokinetyczne składników

Podczas jednoczesnego podawania obu substancji czynnych obserwuje się zmniejszenie dostępności układowej hydrochlorotiazydu o około 30%. Parametry farmakokinetyczne walsartanu nie ulegają natomiast istotnym zmianom pod wpływem jednoczesnego stosowania hydrochlorotiazydu. Ta interakcja nie ma jednak wpływu na efektywność terapeutyczną leku złożonego, gdyż w kontrolowanych badaniach klinicznych potwierdzono wyraźnie silniejsze działanie przeciwnadciśnieniowe terapii skojarzonej w porównaniu z monoterapią każdym ze składników lub placebo.²

Właściwości farmakokinetyczne walsartanu

Wchłanianie walsartanu

Po podaniu doustnym walsartanu maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane w czasie 2-4 godzin. Biodostępność bezwzględna tego związku wynosi średnio 23%. Spożywanie walsartanu wraz z pokarmem powoduje zmniejszenie pola powierzchni pod krzywą stężenia (AUC) o około 40% oraz obniżenie maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) o około 50%. Jednakże po około 8 godzinach od podania leku stężenia walsartanu w osoczu są porównywalne zarówno u pacjentów przyjmujących lek z posiłkiem, jak i na czczo. Pomimo zmniejszenia AUC, nie obserwuje się klinicznie istotnego osłabienia działania terapeutycznego, dlatego walsartan może być przyjmowany niezależnie od posiłków.³

Dystrybucja walsartanu

Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów, co wskazuje na brak rozległej dystrybucji tej substancji w tkankach. Walsartan charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza (94-97%), szczególnie z albuminami.⁴

Metabolizm walsartanu

Walsartan nie podlega intensywnym procesom biotransformacji – jedynie około 20% podanej dawki występuje w postaci metabolitów. W osoczu zidentyfikowano hydroksymetabolit, występujący w niskich stężeniach (poniżej 10% pola powierzchni pod krzywą AUC dla walsartanu). Metabolit ten jest farmakologicznie nieaktywny.⁵

Eliminacja walsartanu

Walsartan charakteryzuje się wielowykładniczą kinetyką eliminacji z krótkookresowym okresem półtrwania t½α wynoszącym mniej niż 1 godzinę oraz dłuższym okresem t½ß około 9 godzin. Główną drogą wydalania jest eliminacja z kałem (około 83% dawki), a w mniejszym stopniu z moczem (około 13% dawki). Lek jest wydalany głównie w postaci niezmienionej. Po podaniu dożylnym klirens walsartanu z osocza wynosi około 2 l/h, natomiast klirens nerkowy to około 0,62 l/h (co stanowi około 30% całkowitego klirensu). Okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.<sup data-drug="Valtap HCT" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Walsartan wykazuje wielowykładniczą kinetykę procesu eliminacji (t½α 6

Właściwości farmakokinetyczne hydrochlorotiazydu

Wchłanianie hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd wchłania się szybko po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (tmax) po około 2 godzinach. W zakresie dawek terapeutycznych zwiększenie średniej powierzchni pola pod krzywą (AUC) przebiega liniowo i jest proporcjonalne do dawki. Wpływ pokarmu na wchłanianie hydrochlorotiazydu ma niewielkie znaczenie kliniczne. Biodostępność bezwzględna hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym wynosi 70%.⁷

Dystrybucja hydrochlorotiazydu

Pozorna objętość dystrybucji hydrochlorotiazydu wynosi 4-8 l/kg. Lek wiąże się z białkami osocza w 40-70%, głównie z albuminami. Hydrochlorotiazyd wykazuje również zdolność do kumulacji w erytrocytach, gdzie jego stężenie jest około 1,8-krotnie wyższe niż w osoczu.⁸

Eliminacja hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd jest wydalany głównie w postaci niezmienionej. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji z osocza wynosi 6-15 godzin. Wielokrotne podawanie leku nie powoduje zmian właściwości kinetycznych, a stosowanie raz na dobę skutkuje jedynie minimalną kumulacją hydrochlorotiazydu. Ponad 95% wchłoniętej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Klirens nerkowy obejmuje procesy biernej filtracji oraz czynnego wydalania do kanalików nerkowych.⁹

Farmakokinetyka w grupach szczególnych

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się nieznacznie zwiększone narażenie ogólnoustrojowe na walsartan w porównaniu z osobami młodszymi, jednak nie ma to istotnego znaczenia klinicznego. Dostępne dane wskazują na zmniejszenie układowego klirensu hydrochlorotiazydu u osób starszych, zarówno zdrowych, jak i z nadciśnieniem tętniczym, w porównaniu ze zdrowymi młodymi ochotnikami.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (GFR) w zakresie 30-70 ml/min nie ma konieczności dostosowywania dawki leku Valtap HCT. Należy jednak podkreślić, że brak jest danych dotyczących stosowania tego preparatu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <30 ml/min) oraz u osób poddawanych dializoterapii.<sup data-drug="Valtap HCT" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W przypadku stosowania zalecanych dawek walsartanu/hydrochlorotiazydu nie ma konieczności dostosowywania dawki leku u pacjentów z współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (GFR) wynoszącym 30-70 ml/min. Brak danych dotyczących stosowania walsartanu/hydrochlorotiazydu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 11

Walsartan, ze względu na silne wiązanie z białkami osocza, nie może być usunięty za pomocą dializy. Natomiast hydrochlorotiazyd może być skutecznie eliminowany podczas zabiegu dializy.¹²

W przypadku zaburzeń czynności nerek obserwuje się zwiększenie średniego maksymalnego stężenia hydrochlorotiazydu w osoczu oraz pola powierzchni pod krzywą (AUC), przy jednoczesnym zmniejszeniu tempa wydalania leku z moczem. U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek notuje się 3-krotne zwiększenie AUC, natomiast u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek – aż 8-krotny wzrost tego parametru. Z tego powodu stosowanie hydrochlorotiazydu jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne u pacjentów z łagodnymi (n=6) i umiarkowanymi (n=5) zaburzeniami czynności wątroby wykazały około dwukrotnie większe narażenie na walsartan w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Nie ma danych dotyczących stosowania walsartanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁴

W przypadku hydrochlorotiazydu ustalono, że choroba wątroby nie wpływa w sposób istotny na jego farmakokinetykę.¹⁵