Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Badania przedkliniczne przeprowadzone dla produktu leczniczego Valtap HCT, zawierającego połączenie walsartanu i hydrochlorotiazydu, dostarczyły istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania tych substancji. Ocena potencjalnej toksyczności po doustnym podaniu kombinacji tych substancji była prowadzona u szczurów i marmozet w badaniach trwających do 6 miesięcy, nie ujawniając żadnych danych, które wykluczałyby stosowanie dawek terapeutycznych u ludzi.¹

Toksyczność przewlekła

Zmiany obserwowane w badaniach toksyczności przewlekłej po podaniu produktu złożonego były najprawdopodobniej spowodowane przez walsartan wchodzący w skład produktu. Głównym narządem docelowym, w którym manifestowała się toksyczność, były nerki. Reakcja toksyczna była bardziej wyraźna u marmozet niż u szczurów.²

Wpływ na nerki

Stosowanie produktu złożonego prowadziło do uszkodzenia nerek, które objawiało się jako nefropatia z naciekami bazofilowymi w kanalikach nerkowych, zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny w osoczu, zwiększenie stężenia potasu w surowicy, zwiększenie objętości moczu oraz stężenia elektrolitów w moczu. Te zmiany obserwowano od dawki 30 mg/kg mc./dobę walsartanu w skojarzeniu z 9 mg/kg mc./dobę hydrochlorotiazydu u szczurów oraz od dawki 10 mg/kg mc./dobę walsartanu z 3 mg/kg mc./dobę hydrochlorotiazydu u marmozet. Efekty te najprawdopodobniej wynikały ze zmian hemodynamicznych w nerkach.³

Dawki stosowane u szczurów stanowią równoważnik odpowiednio 0,9 i 3,5-krotności maksymalnych dawek walsartanu i hydrochlorotiazydu zalecanych u ludzi w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała. U marmozet dawki te odpowiadają 0,3 i 1,2-krotności maksymalnych dawek walsartanu i hydrochlorotiazydu zalecanych u ludzi w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała (przy założeniu doustnej dawki 320 mg walsartanu na dobę w skojarzeniu z 25 mg hydrochlorotiazydu na dobę u pacjenta o masie ciała 60 kg).⁴

Wpływ na parametry hematologiczne

Duże dawki skojarzone walsartanu z hydrochlorotiazydem powodowały zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych, w tym liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny i wartości hematokrytu. Efekty te obserwowano od dawki 100 + 31 mg/kg mc. na dobę u szczurów oraz 30 + 9 mg/kg mc. na dobę u marmozet.⁵

Dawki te stosowane u szczurów stanowią równoważnik odpowiednio 3,0 i 12-krotności maksymalnych dawek walsartanu i hydrochlorotiazydu zalecanych u ludzi w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała. U marmozet dawki te odpowiadają 0,9 i 3,5-krotności maksymalnych dawek walsartanu i hydrochlorotiazydu zalecanych u ludzi w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała (przy założeniu doustnej dawki 320 mg walsartanu na dobę w skojarzeniu z 25 mg hydrochlorotiazydu na dobę u pacjenta o masie ciała 60 kg).⁶

Wpływ na przewód pokarmowy

U marmozet obserwowano również uszkodzenia błony śluzowej żołądka, które występowały od dawki 30 + 9 mg/kg mc. na dobę.⁷

Wpływ na naczynia nerkowe

Skojarzenie walsartanu z hydrochlorotiazydem prowadziło również do rozrostu tętniczek doprowadzających w nerkach. U szczurów efekt ten obserwowano dla dawki 600 + 188 mg/kg mc. na dobę, natomiast u marmozet od dawki 30 + 9 mg/kg mc. na dobę.⁸

Dawki te stosowane u marmozet stanowią równoważnik odpowiednio 0,9 i 3,5-krotności maksymalnych dawek walsartanu i hydrochlorotiazydu zalecanych u ludzi w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała. U szczurów dawki te odpowiadają 18 i 73-krotności maksymalnych dawek walsartanu i hydrochlorotiazydu zalecanych u ludzi w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała (przy założeniu doustnej dawki 320 mg walsartanu na dobę w skojarzeniu z 25 mg hydrochlorotiazydu na dobę u pacjenta o masie ciała 60 kg).⁹

Obserwowane działania wydają się wynikać z farmakologicznych efektów dużych dawek walsartanu, który blokuje wywoływane przez angiotensynę II hamowanie uwalniania reniny, co prowadzi do pobudzania komórek wytwarzających reninę. Podobne efekty występują również po podaniu inhibitorów ACE. Należy zaznaczyć, że dane te prawdopodobnie nie mają istotnego znaczenia klinicznego przy stosowaniu walsartanu w dawkach terapeutycznych u ludzi.¹⁰

Działanie mutagenne, klastogenne i rakotwórcze

Skojarzenie walsartanu z hydrochlorotiazydem nie było badane pod kątem ewentualnego działania mutagennego, klastogennego lub rakotwórczego, ponieważ nie stwierdzono dowodów na występowanie interakcji pomiędzy tymi dwiema substancjami. Jednak badania takie były prowadzone oddzielnie dla każdej z tych substancji i nie wykazały dowodów na mutagenne, klastogenne lub rakotwórcze działanie walsartanu ani hydrochlorotiazydu.¹¹

Toksyczny wpływ na reprodukcję

W badaniach na szczurach wykazano, że toksyczne dla matki dawki walsartanu (600 mg/kg mc. na dobę) podawane w trakcie ostatnich dni ciąży i laktacji prowadziły do:

• zmniejszenia wskaźnika przeżywalności potomstwa
• mniejszego przyrostu masy ciała
• opóźnienia rozwoju (w tym opóźnienia oddzielnie małżowiny usznej i opóźnienia otwarcia kanału słuchowego) u potomstwa

¹²

Dawka 600 mg/kg mc. na dobę stosowana u szczurów jest około 18-krotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wyrażonej w mg/m² powierzchni ciała (przy założeniu doustnej dawki 320 mg na dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg).¹³

Podobne wyniki obserwowano po podaniu walsartanu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem szczurom i królikom. W badaniach rozwoju zarodka i płodu (segment II) z zastosowaniem walsartanu z hydrochlorotiazydem u szczurów i królików nie stwierdzono dowodów na teratogenne działanie leku, obserwowano jednak działanie toksyczne na płód po podaniu dawek toksycznych dla matki.¹⁴