Właściwości farmakokinetyczne
ValproLEK 300 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku ValproLEK 300

ValproLEK 300 zawiera walproinian sodu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, co determinuje jego specyficzne właściwości farmakokinetyczne. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis parametrów farmakokinetycznych tego leku z uwzględnieniem poszczególnych procesów oraz różnic w specjalnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Kwas walproinowy charakteryzuje się dobrym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Biodostępność po podaniu doustnym jest bardzo wysoka i sięga niemal 100%. Maksymalne stężenie we krwi po podaniu doustnym osiągane jest po około 12 godzinach, choć zakres ten może wynosić od 3 do 24 godzin. Stan stacjonarny stężenia w osoczu uzyskiwany jest po 3-4 dniach regularnego podawania leku.²

Dystrybucja

Walproinian charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym 80-95%. Przy stężeniach przekraczających 100 mg/L obserwuje się zwiększenie frakcji wolnej leku. Stężenia w osoczu dla określonej dawki wykazują znaczną zmienność międzyosobniczą, jak również istotne wahania dobowe u poszczególnych pacjentów. Objętość dystrybucji ogranicza się do krwi, z szybką wymianą pozakomórkową.³

Stężenie kwasu walproinowego w płynie mózgowo-rdzeniowym jest praktycznie równe stężeniu frakcji wolnej w osoczu. Walproinian przenika przez barierę łożyska u zwierząt i ludzi w podobnym zakresie. Badania wykazały, że stężenie walproinianu w surowicy krwi pępowinowej noworodków, odzwierciedlające stężenie leku u płodu, było zbliżone lub nieznacznie większe od stężenia u matki. Lek w niewielkich ilościach (1-10% całkowitego stężenia w osoczu) przenika do mleka ludzkiego.⁴

Metabolizm

Główną drogą eliminacji walproinianu jest metabolizm wątrobowy, który obejmuje różne szlaki biochemiczne. Mniej niż 5% leku wydalane jest w postaci niezmienionej. Najważniejsze procesy metaboliczne obejmują:⁵

• Sprzęganie z kwasem glukuronowym – około 50% dawki, głównie z udziałem enzymów UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7
• Beta-oksydacja – około 30-40% dawki
• Utlenianie – około 10% dawki, z udziałem izoenzymów CYP2C9, CYP2C19 i CYPA6 układu cytochromu P450

Walproinian jest substratem dla różnych transferaz urydylodifosforoglukuronowych (UDPGT), w tym UGT1A3 i UGT2B7. Jednocześnie wykazuje właściwości inhibitora enzymów wątrobowych, takich jak CYP2C9 i w mniejszym stopniu CYP2C19, CYP3A4 (słaby inhibitor), hydrolazy epoksydowej oraz różnych izoenzymów UGT. Kwas walproinowy może również w stopniu umiarkowanym pobudzać aktywność P-glikoproteiny.⁶

Wydalanie

Metabolity kwasu walproinowego powstałe w procesie glukuronidacji i beta-transformacji są wydalane głównie z moczem. Okres półtrwania w osoczu u dorosłych wynosi od 10 do 15 godzin, natomiast u dzieci jest on znacznie krótszy i mieści się w zakresie od 6 do 10 godzin.⁷

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Obserwuje się zależne od wieku różnice w farmakokinetyce walproinianu u dzieci:⁸

• U dzieci i młodzieży powyżej 10 roku życia – klirens walproinianu zbliżony do wartości obserwowanych u dorosłych
• U dzieci poniżej 10 roku życia – klirens ogólnoustrojowy walproinianu zmienia się wraz z wiekiem
• U noworodków i niemowląt do 2 miesiąca życia – klirens walproinianu jest zmniejszony w porównaniu z dorosłymi i osiąga najniższe wartości bezpośrednio po urodzeniu
• U dzieci w wieku 2-10 lat – klirens walproinianu jest o około 50% większy niż u dorosłych

Warto zauważyć, że okres półtrwania walproinianu u niemowląt poniżej dwóch miesięcy wykazuje znaczną zmienność, mieszcząc się w zakresie od 1 do 67 godzin.⁹

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku zarówno po podaniu pojedynczej dawki, jak i dawek wielokrotnych, obserwuje się:¹⁰

• Większe stężenie wolnej frakcji kwasu walproinowego
• Mniejszy klirens tej frakcji w porównaniu z młodymi dorosłymi
• Mniejsze różnice w całkowitym stężeniu kwasu walproinowego

Badania porównawcze farmakokinetyki kwasu walproinowego u osób w podeszłym wieku (68-89 lat) i młodych dorosłych (24-26 lat) po podaniu pojedynczej dawki doustnej 800 mg wykazały, że:¹¹

• Wolna frakcja kwasu walproinowego była znacząco większa u osób starszych (9,5 ± 0,6%) w porównaniu z osobami młodymi (6,6 ± 0,5%)
• Klirens wolnego kwasu walproinowego uległ zmniejszeniu z 127,0 do 77,7 mL⬝h⁻¹⬝kg⁻¹
• Okres półtrwania i objętość dystrybucji były nieznacznie większe u osób starszych, jednak różnica nie była istotna statystycznie

W dodatkowym badaniu farmakokinetyki kwasu walproinowego w szerokim zakresie dawek (500, 1000 i 1500 mg na dobę) u zdrowych osób w podeszłym wieku (65-76 lat) zaobserwowano:¹²

• Zwiększenie frakcji wolnej leku (10,0%, 13,0%, 17,4%) wraz ze wzrostem dawki
• Zwiększenie klirensu całkowitego (4,8, 6,0, 6,7 mL⬝h⁻¹⬝kg⁻¹) wraz ze wzrostem dawki i całkowitego stężenia leku w surowicy
• Zmniejszenie klirensu wolnego kwasu walproinowego (odpowiednio 49,4, 45,8, 39,4 mL⬝h⁻¹⬝kg⁻¹) przy wyższych dawkach

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek farmakokinetyka kwasu walproinowego może ulegać zmianie ze względu na zmniejszone wiązanie z białkami, prowadzące do zwiększenia stężenia wolnej frakcji leku.¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z marskością wątroby oraz u pacjentów w okresie rekonwalescencji po ostrym zapaleniu wątroby okresy półtrwania w fazie eliminacji są znacznie wydłużone w porównaniu z pacjentami z grupy kontrolnej. Wskazuje to na zmniejszony klirens u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁴

Szczególne właściwości produktu ValproLEK 300

ValproLEK 300 jako produkt o przedłużonym uwalnianiu wykazuje specyficzne cechy farmakokinetyczne w porównaniu z walproinianem sodu w postaci opornej na działanie soku żołądkowego przy zastosowaniu tej samej dawki:¹⁵

• Brak opóźnienia w działaniu po podaniu leku
• Opóźnione wchłanianie substancji czynnej
• Porównywalna biodostępność do postaci standardowej
• Mniejsze maksymalne stężenie całkowite oraz stężenie frakcji wolnej w osoczu (Cmax mniejsze o około 25%), ale z utrzymującym się plateau przez 4-14 godzin po podaniu
• Bardziej wyrównane stężenia kwasu walproinowego w ciągu doby dzięki spłaszczeniu stężeń maksymalnych
• Bardziej liniowa zależność między zastosowaną dawką a stężeniami w osoczu (zarówno całkowitymi, jak i frakcji wolnej)

Powyższe właściwości farmakokinetyczne przekładają się na lepszy profil bezpieczeństwa i wygodę stosowania leku ValproLEK 300 w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu.¹⁶