Wpływ walproinianu na płodność, ciążę i laktację

Stosowanie walproinianu (ValproLEK 300) u kobiet w wieku rozrodczym wymaga szczególnej ostrożności ze względu na udokumentowane ryzyko teratogenności oraz negatywnego wpływu na rozwój płodu. Lekarz przepisujący walproinian musi przekazać pacjentce kompleksowe informacje dotyczące zagrożeń związanych z jego stosowaniem oraz ściśle przestrzegać obowiązujących przeciwwskazań.¹

Stosowanie w ciąży – przeciwwskazania

Walproinian jest przeciwwskazany do stosowania w czasie ciąży:

• bezwzględnie przeciwwskazany w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej²
• w przypadku padaczki – przeciwwskazany, chyba że nie ma odpowiedniego alternatywnego leczenia³

Ponadto walproinian jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym, jeżeli nie są spełnione warunki programu zapobiegania ciąży.⁴

Ryzyko teratogenne związane ze stosowaniem walproinianu

Dane kliniczne jednoznacznie wskazują na zwiększone ryzyko wad wrodzonych u dzieci narażonych na walproinian w okresie życia płodowego. Zarówno monoterapia, jak i politerapia zawierająca walproinian wiążą się z ryzykiem nieprawidłowości rozwojowych, przy czym ryzyko to jest większe przy terapii wielolekowej. Walproinian przenika przez barierę łożyska zarówno u ludzi, jak i u zwierząt.⁵

Metaanalizy badań wykazują, że wrodzone wady rozwojowe występują u 10,73% dzieci kobiet z padaczką, stosujących monoterapię walproinianem podczas ciąży (95% przedział ufności: 8,16-13,29). Jest to znacznie wyższy odsetek niż w populacji ogólnej, gdzie ryzyko to wynosi około 2-3%. Istotnym czynnikiem jest zależność ryzyka od dawki, jednak nie udało się określić dawki progowej, poniżej której ryzyko nie występuje.⁶

Rodzaje wad wrodzonych po ekspozycji na walproinian

Wśród najczęstszych wad wrodzonych związanych z ekspozycją na walproinian wymienia się:⁷

• wady cewy nerwowej
• dysmorfizm twarzy
• rozszczep wargi i podniebienia
• kraniostenoza (przedwczesne zarastanie szwów czaszkowych)
• wady serca
• wady nerek i układu moczowo-płciowego
• wady kończyn (w tym dwustronna aplazja kości promieniowej)
• wielorakie nieprawidłowości dotyczące różnych układów organizmu

Ekspozycja na walproinian w okresie płodowym może również powodować zaburzenia słuchu lub głuchotę. Obserwowano przypadki zarówno jedno-, jak i obustronnej głuchoty lub zaburzeń słuchu, wynikające z wrodzonych wad ucha i/lub nosa, lub będące bezpośrednim skutkiem toksycznego działania na funkcje słuchowe. W większości udokumentowanych przypadków zaburzenia te nie ustępowały.⁸

Udokumentowano także przypadki wad rozwojowych oka (w tym szczelina oka – coloboma, małoocze), współwystępujące z innymi wadami wrodzonymi. Te anomalie rozwojowe mogą negatywnie wpływać na widzenie.⁹

Zaburzenia neurorozwojowe po narażeniu na walproinian w życiu płodowym

Dane kliniczne jednoznacznie wskazują, że narażenie na walproinian w życiu płodowym może negatywnie wpływać na rozwój psychiczny i fizyczny dziecka. Ryzyko zaburzeń neurorozwojowych wydaje się być zależne od dawki, jednak na podstawie dostępnych danych nie można określić dawki progowej, poniżej której ryzyko nie występuje. Okres narażenia związany z największym ryzykiem jest również trudny do precyzyjnego określenia, dlatego potencjalne zagrożenie należy rozważać w kontekście całej ciąży.¹⁰

U dzieci w wieku przedszkolnym, które były narażone na walproinian w okresie płodowym, obserwowano następujące zaburzenia rozwojowe (dotyczące do 30-40% dzieci):¹¹

• opóźnione rozpoczynanie mówienia i chodzenia
• mniejsze zdolności intelektualne
• słabe zdolności językowe (mówienie i rozumienie)
• problemy z pamięcią

U dzieci w wieku szkolnym (6 lat) obserwowano obniżony iloraz inteligencji (IQ) średnio o 7-10 punktów w porównaniu z dziećmi narażonymi na inne leki przeciwpadaczkowe. Mimo potencjalnego wpływu dodatkowych czynników zakłócających, badania wskazują, że ryzyko upośledzenia intelektualnego u dzieci narażonych na walproinian może być niezależne od IQ matki.¹²

Długoterminowe dane dotyczące rozwoju neurologicznego i psychicznego są ograniczone, jednak dostępne wyniki badań wskazują na istotnie zwiększone ryzyko zaburzeń ze spektrum autyzmu:¹³

• około 3-krotnie zwiększone ryzyko zaburzeń autystycznych
• około 5-krotnie zwiększone ryzyko autyzmu dziecięcego

Ponadto, ograniczone dane wskazują na około 1,5-krotnie zwiększone ryzyko rozwoju objawów deficytu uwagi/zespołu nadpobudliwości psychoruchowej (ADHD) u dzieci narażonych na walproinian w życiu płodowym, w porównaniu z populacją nienarażoną.¹⁴

Postępowanie u kobiet ciężarnych wymagających leczenia walproinianem

Kobiety ciężarne stosujące walproinian muszą zostać niezwłocznie skierowane do lekarza specjalisty w celu rozważenia alternatywnych metod leczenia. Należy pamiętać, że w czasie ciąży napady toniczno-kloniczne i stany padaczkowe z niedotlenieniem stanowią szczególne zagrożenie zarówno dla matki, jak i dla płodu.¹⁵

W wyjątkowych okolicznościach, gdy po dokładnej analizie korzyści i ryzyka oraz rozważeniu alternatywnych opcji terapeutycznych, konieczne jest kontynuowanie leczenia walproinianem u kobiety ciężarnej z padaczką, zaleca się następujące postępowanie:¹⁶

• stosowanie najniższej skutecznej dawki
• podział dawki dobowej na kilka mniejszych dawek przyjmowanych w ciągu dnia
• stosowanie preferowanej postaci leku o przedłużonym uwalnianiu (jak ValproLEK 300), co pozwala uniknąć wysokich stężeń w osoczu

Wszystkie pacjentki w ciąży przyjmujące walproinian oraz ich partnerzy powinni zostać skierowani do specjalisty mającego doświadczenie w teratologii w celu oceny ryzyka i uzyskania specjalistycznej porady. Konieczne jest wdrożenie specjalistycznego monitoringu prenatalnego ukierunkowanego na wykrycie potencjalnych wad cewy nerwowej lub innych wad rozwojowych.¹⁷

Suplementacja kwasem foliowym przed ciążą może zmniejszyć ryzyko wad cewy nerwowej charakterystycznych dla ciąż ogółem, jednak dostępne dane nie potwierdzają, aby zapobiegała ona wadom wrodzonym lub wadom rozwojowym związanym ze stosowaniem walproinianu.¹⁸

Ryzyko powikłań u noworodka po ekspozycji na walproinian

U noworodków, których matki przyjmowały walproinian w czasie ciąży, opisywano następujące powikłania:

• Zespół krwotoczny – występuje bardzo rzadko i wiąże się z trombocytopenią, hipofibrynogenemią i/lub zmniejszeniem stężenia innych czynników krzepnięcia. Zgłaszano także przypadki afibrynogenemii, która może prowadzić do zgonu. Zespół ten należy różnicować ze zmniejszeniem stężenia czynników zależnych od witaminy K, indukowanym fenobarbitalem i innymi induktorami enzymatycznymi. U noworodków zaleca się badanie liczby płytek krwi, stężenia fibrynogenu oraz wykonanie testów krzepnięcia i oznaczenie czynników krzepnięcia.¹⁹
• Hipoglikemia – występująca u noworodków matek przyjmujących walproinian w trzecim trymestrze ciąży.²⁰
• Niedoczynność tarczycy – obserwowana u noworodków narażonych na walproinian w okresie życia płodowego.²¹
• Objawy odstawienia – mogą wystąpić u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w ostatnim trymestrze ciąży. Objawy te obejmują: pobudzenie, drażliwość, nadpobudliwość, drżenie, hiperkinezję, zaburzenia napięcia mięśniowego, drżenia, drgawki oraz zaburzenia odżywiania.²²

Ryzyko zaburzeń neurorozwojowych u dzieci, których ojcowie byli leczeni walproinianem

Retrospektywne badania obserwacyjne przeprowadzone w krajach skandynawskich wskazują na podwyższone ryzyko zaburzeń neurorozwojowych (NDD) u dzieci (w wieku 0-11 lat), których ojcowie byli leczeni walproinianem w monoterapii w okresie 3 miesięcy przed poczęciem. W porównaniu z dziećmi mężczyzn leczonych lamotryginą lub lewetyracetamem, skorygowany współczynnik ryzyka (HR) wynosił 1,50 (95% CI: 1,09-2,07).²³

Skorygowane skumulowane ryzyko NDD wynosiło 4,0%-5,6% w grupie otrzymującej walproinian, w porównaniu z 2,3%-3,2% w grupie otrzymującej lamotryginę i lewetyracetam. Ze względu na ograniczenia badania, w tym różnice w czasie obserwacji między porównywanymi grupami oraz potencjalny wpływ wskazań terapeutycznych, przyczynowa rola walproinianu nie została jednoznacznie potwierdzona. Ponadto w badaniu nie oceniano ryzyka NDD u dzieci mężczyzn, którzy przerwali leczenie walproinianem na ponad 3 miesiące przed poczęciem (co pozwoliłoby na nową spermatogenezę bez narażenia na walproinian).²⁴

Zalecenia dla mężczyzn leczonych walproinianem

W ramach środków ostrożności lekarz przepisujący walproinian powinien:²⁵

• poinformować pacjentów płci męskiej o potencjalnym ryzyku zaburzeń neurorozwojowych u potomstwa
• omówić z pacjentem konieczność stosowania skutecznej antykoncepcji (również przez partnerkę) w trakcie leczenia walproinianem i przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu
• poinstruować pacjentów, aby nie byli dawcami nasienia podczas leczenia oraz przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu
• regularnie oceniać, czy walproinian pozostaje optymalną metodą leczenia
• w przypadku pacjentów planujących poczęcie dziecka, rozważyć alternatywne metody leczenia i omówić je z pacjentem²⁶

Karmienie piersią podczas leczenia walproinianem

Walproinian przenika do mleka ludzkiego w stężeniu stanowiącym 1-10% stężenia w surowicy krwi matki. U noworodków i niemowląt karmionych piersią przez matki przyjmujące walproinian obserwowano zaburzenia hematologiczne.²⁷

Lekarz musi dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka i podjąć decyzję o kontynuacji lub przerwaniu karmienia piersią albo o przerwaniu/wstrzymaniu terapii walproinianem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki.²⁸

Wpływ walproinianu na płodność

Zaburzenia płodności u kobiet

U kobiet przyjmujących walproinian zgłaszano następujące zaburzenia mogące wpływać na płodność:²⁹

• brak miesiączki
• policystyczne jajniki
• podwyższone stężenie testosteronu

Zaburzenia płodności u mężczyzn

Walproinian może zaburzać płodność również u mężczyzn. Zaburzenia te są w niektórych przypadkach odwracalne po minimum 3 miesiącach od zaprzestania leczenia. Istnieją również dane wskazujące, że znacząca redukcja dawki może pozytywnie wpłynąć na płodność, jednak w niektórych przypadkach odwracalność zaburzeń płodności męskiej pozostaje nieznana.³⁰