Specjalne ostrzeżenia
ValproLEK 300

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku ValproLEK 300

Walproinian zawarty w leku ValproLEK 300 wymaga szczególnej uwagi lekarza przepisującego oraz pacjenta ze względu na liczne zagrożenia i potencjalne działania niepożądane. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące bezpiecznego stosowania tego leku.¹

Program zapobiegania ciąży u kobiet w wieku rozrodczym

Walproinian charakteryzuje się wysokim potencjałem teratogennym, co wiąże się z dużym ryzykiem wystąpienia wrodzonych wad rozwojowych i zaburzeń neurorozwojowych u dzieci narażonych na ten lek w życiu płodowym. Z tego powodu stosowanie leku ValproLEK 300 podlega ścisłym regulacjom w określonych grupach pacjentów.²

Lek ValproLEK 300 jest przeciwwskazany w następujących sytuacjach:

W leczeniu padaczki:

• u kobiet w ciąży, chyba że nie istnieje odpowiednia alternatywna metoda leczenia³
• u kobiet w wieku rozrodczym, o ile nie są spełnione warunki programu zapobiegania ciąży⁴

W leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej:

• u kobiet w ciąży (bezwzględne przeciwwskazanie)⁵
• u kobiet w wieku rozrodczym, o ile nie są spełnione warunki programu zapobiegania ciąży⁶

Warunki programu zapobiegania ciąży

Program zapobiegania ciąży obejmuje szereg wymogów, które muszą być spełnione przez lekarza i pacjentkę:⁷

1. Lekarz przepisujący musi zapewnić, że w każdym przypadku:
   • oceniono indywidualne okoliczności i przedyskutowano je z pacjentką
   • omówiono możliwości terapeutyczne
   • upewniono się, że pacjentka zrozumiała ryzyko oraz poznała środki potrzebne do jego minimalizacji⁸
2. U każdej pacjentki musi zostać oceniona możliwość zajścia w ciążę⁹
3. Pacjentka musi zrozumieć i potwierdzić znajomość ryzyka wrodzonych wad rozwojowych oraz zaburzeń neurorozwojowych, w tym skalę tych zagrożeń u dzieci narażonych na walproinian w życiu płodowym¹⁰
4. Pacjentka rozumie potrzebę przeprowadzenia testów ciążowych przed rozpoczęciem leczenia oraz, jeśli istnieje taka potrzeba, również podczas leczenia¹¹
5. Pacjentka została poinstruowana odnośnie antykoncepcji i jest w stanie stosować skuteczną antykoncepcję bez przerywania jej przez cały czas trwania leczenia walproinianem¹²
6. Pacjentka rozumie potrzebę regularnej (przynajmniej raz w roku) kontroli leczenia u specjalisty doświadczonego w leczeniu padaczki lub choroby afektywnej dwubiegunowej¹³
7. Pacjentka rozumie potrzebę konsultacji z lekarzem prowadzącym, gdy tylko poweźmie zamiar zajścia w ciążę, aby w odpowiednim czasie przedyskutować zmianę na alternatywne leczenie przed poczęciem oraz przed przerwaniem antykoncepcji¹⁴
8. Pacjentka rozumie potrzebę niezwłocznej konsultacji z lekarzem prowadzącym w przypadku ciąży¹⁵
9. Pacjentka otrzymała poradnik dla pacjentki¹⁶
10. Pacjentka potwierdziła, że zrozumiała zagrożenia oraz poznała niezbędne środki ostrożności związane ze stosowaniem walproinianu (formularz corocznego potwierdzenia o zapoznaniu się z ryzykiem)¹⁷

Wyżej wymienione warunki dotyczą również kobiet, które obecnie nie są aktywne seksualnie, chyba że lekarz przepisujący uzna, że istnieją istotne powody wskazujące, że nie ma ryzyka ciąży.¹⁸

Dzieci i młodzież płci żeńskiej

W przypadku dziewczynek stosujących walproinian, lekarze przepisujący muszą zapewnić, aby:¹⁹

• Rodzice/opiekunowie dziewczynek rozumieli potrzebę kontaktu ze specjalistą, gdy u dziewczynki stosującej walproinian wystąpi menstruacja
• Rodzice/opiekunowie dziewczynek, u których wystąpiła menstruacja, otrzymali wyczerpujące informacje o ryzyku wrodzonych wad rozwojowych oraz zaburzeniach neurorozwojowych, w tym o skali tych zagrożeń u dzieci narażonych na walproinian w życiu płodowym²⁰

U pacjentek, u których wystąpiła już menstruacja, lekarz przepisujący musi:²¹

• Corocznie oceniać potrzebę terapii walproinianem
• Rozważyć alternatywne możliwości leczenia
• Omówić potrzebę stosowania skutecznej antykoncepcji i wszystkie inne warunki programu zapobiegania ciąży, jeśli walproinian jest jedyną odpowiednią terapią
• Dołożyć wszelkich starań, aby u dziewczynek przed osiągnięciem dojrzałości zastosować leczenie alternatywne²²

Test ciążowy

Przed rozpoczęciem leczenia walproinianem bezwzględnie należy wykluczyć u pacjentki ciążę. Leczenia nie wolno rozpoczynać u kobiet w wieku rozrodczym bez uzyskania negatywnego wyniku testu ciążowego (osoczowy test ciążowy), potwierdzonego przez pracownika służby zdrowia, aby wykluczyć niezamierzone stosowanie w czasie ciąży.²³

Zapobieganie ciąży

Kobiety w wieku rozrodczym, którym przepisano walproinian, muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji przez cały okres leczenia walproinianem bez przerwy. Pacjentki powinny otrzymać wyczerpujące informacje na temat zapobiegania ciąży, a w przypadku niestosowania skutecznej antykoncepcji, powinny otrzymać poradę antykoncepcyjną.²⁴

Wymagane jest zastosowanie przynajmniej jednej skutecznej metody antykoncepcji (najlepiej w formie niezależnej od użytkownika, takiej jak wkładka wewnątrzmaciczna lub implant) lub dwóch uzupełniających się metod antykoncepcji, w tym metody barierowej. Wybierając metodę antykoncepcji, należy przedyskutować z pacjentką indywidualne okoliczności, aby zapewnić jej zaangażowanie i stosowanie się do wybranych metod.²⁵

Nawet jeśli pacjentka nie miesiączkuje, musi przestrzegać wszystkich porad dotyczących skutecznej antykoncepcji.²⁶

Coroczne kontrole leczenia

Specjalista powinien przynajmniej raz w roku ocenić, czy walproinian jest najbardziej odpowiednim leczeniem dla pacjentki. Specjalista powinien omówić formularz corocznego potwierdzenia o zapoznaniu się z ryzykiem podczas rozpoczynania leczenia i podczas corocznej kontroli oraz zapewnić, by pacjentka zrozumiała jego treść.²⁷

Planowanie ciąży

W przypadku padaczki, jeśli kobieta planuje zajście w ciążę, specjalista doświadczony w leczeniu padaczki musi ponownie ocenić leczenie walproinianem oraz rozważyć alternatywne możliwości leczenia. Należy dołożyć wszelkich starań, aby zamienić leczenie na inne odpowiednie leczenie przed poczęciem i przed przerwaniem antykoncepcji. Jeśli zmiana leczenia nie jest możliwa, kobieta powinna otrzymać dalsze porady dotyczące ryzyka stosowania walproinianu dla nienarodzonego dziecka, aby wspierać ją w świadomym podejmowaniu decyzji dotyczących planowania rodziny.²⁸

W przypadku choroby afektywnej dwubiegunowej, jeśli kobieta planuje zajście w ciążę, musi skonsultować się ze specjalistą doświadczonym w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej, a leczenie walproinianem powinno zostać przerwane, a jeśli istnieje taka potrzeba – zmienione na alternatywne przed poczęciem oraz przed przerwaniem stosowania antykoncepcji.²⁹

W razie ciąży

Jeśli kobieta stosująca walproinian zajdzie w ciążę, musi natychmiast udać się do specjalisty, aby ponownie ocenić leczenie walproinianem oraz rozważyć alternatywne możliwości. Pacjentki w ciąży narażone na walproinian, oraz ich partnerzy powinni zostać skierowani do specjalisty mającego doświadczenie w teratologii po ocenę i poradę dotyczącą narażonej ciąży.³⁰

Rola farmaceuty

Farmaceuta przy każdym wydaniu walproinianu musi upewnić się, że:³¹

• pacjentka otrzymuje kartę pacjentki, której zawartość rozumie
• pacjentki zostały pouczone o nieprzerywaniu leczenia walproinianem oraz o niezwłocznym kontakcie z lekarzem w razie planowanej lub podejrzewanej ciąży

Materiały edukacyjne

Aby pomóc pracownikom służby zdrowia i pacjentkom w unikaniu narażenia na walproinian podczas ciąży, Podmiot Odpowiedzialny dostarczył materiały edukacyjne podkreślające ostrzeżenia i dostarczające wskazówki dotyczące stosowania walproinianu u kobiet w wieku rozrodczym oraz szczegóły programu zapobiegania ciąży. Wszystkim kobietom w wieku rozrodczym stosującym walproinian należy zapewnić poradnik dla pacjentki oraz kartę pacjentki.³²

Formularz corocznego potwierdzenia o zapoznaniu się z ryzykiem należy wypełnić w momencie rozpoczęcia leczenia oraz podczas każdej corocznej kontroli leczenia walproinianem przez specjalistę.³³

Stosowanie u pacjentów płci męskiej

Badania retrospektywne wskazują na zwiększone ryzyko zaburzeń neurorozwojowych (NDD) u dzieci, których ojcowie byli leczeni walproinianem w ciągu 3 miesięcy przed poczęciem, w porównaniu z dziećmi poczętymi przez mężczyzn leczonych lamotryginą lub lewetyracetamem.³⁴

Lekarze przepisujący produkt leczniczy powinni:³⁵

• Poinformować leczonych mężczyzn o możliwym ryzyku
• Omówić potrzebę rozważenia skutecznej antykoncepcji (również dla partnerki) podczas stosowania walproinianu i przez co najmniej 3 miesiące po zaprzestaniu leczenia

Pacjenci płci męskiej nie powinni być dawcami nasienia podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu.³⁶

Lekarz przepisujący produkt leczniczy powinien regularnie kontrolować mężczyzn leczonych walproinianem, aby ocenić, czy walproinian pozostaje najodpowiedniejszą metodą leczenia. U pacjentów płci męskiej planujących poczęcie dziecka należy rozważyć i omówić odpowiednie alternatywne możliwości leczenia oraz ocenić indywidualną sytuację każdego pacjenta. Zaleca się, aby w razie konieczności zasięgnąć porady specjalisty doświadczonego w leczeniu padaczki lub choroby afektywnej dwubiegunowej.³⁷

Dla pacjentów płci męskiej dostępne są materiały edukacyjne dla fachowych pracowników opieki zdrowotnej oraz poradnik dla pacjenta.³⁸

Produkty zawierające estrogeny

Produkty zawierające estrogeny, w tym hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny, mogą zmniejszyć skuteczność jednocześnie stosowanego walproinianu. Lekarz przepisujący walproinian powinien sprawdzać odpowiedź kliniczną (kontrolę napadów padaczkowych lub nastroju) na początku stosowania lub po odstawieniu produktu zawierającego estrogen. Należy pamiętać, że walproinian nie zmniejsza skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych.³⁹

Ostrzeżenia dotyczące zaburzeń hematologicznych

Stosowanie walproinianu wiąże się z występowaniem poważnych zaburzeń hematologicznych, takich jak:⁴⁰

• Małopłytkowość
• Niedokrwistość aplastyczna
• Agranulocytoza
• Pancytopenia (niekiedy o ciężkim przebiegu)

Zaleca się kontrolę liczby krwinek, w tym płytek krwi, czasu krwawienia i parametrów krzepnięcia:⁴¹

• przed rozpoczęciem leczenia
• przed zabiegiem chirurgicznym lub stomatologicznym
• w przypadku wystąpienia samoistnych krwiaków lub krwawień

Jednoczesne stosowanie walproinianu i kwetiapiny zwiększa częstość leukopenii.⁴²

Uszkodzenie szpiku kostnego

Pacjentów z występującym wcześniej uszkodzeniem szpiku kostnego należy ściśle monitorować.⁴³

Ostrzeżenia dotyczące zaburzeń czynności wątroby

W związku z zastosowaniem walproinianu sodu opisywano rzadkie przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, czasami kończące się zgonem. Największe ryzyko hepatotoksyczności, zwłaszcza podczas pierwszych 6 miesięcy leczenia, występuje u:⁴⁴

• niemowląt i dzieci w wieku poniżej 3 lat z padaczką o ciężkim przebiegu
• pacjentów z uszkodzeniem mózgu
• pacjentów z upośledzeniem umysłowym
• pacjentów z chorobami zwyrodnieniowymi o podłożu genetycznym
• pacjentów z zaburzeniami metabolicznymi (np. niedobór karnityny, niedobór enzymów cyklu mocznikowego)
• pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w wywiadzie

U dzieci w wieku powyżej 3 lat ryzyko uszkodzenia wątroby zmniejsza się wraz z wiekiem. Zagrożenie jest większe podczas leczenia skojarzonego z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, zwłaszcza u bardzo małych dzieci.⁴⁵

U dzieci w wieku poniżej 3 lat nie zaleca się jednoczesnego stosowania salicylanów ze względu na możliwość uszkodzenia wątroby. U dzieci w wieku poniżej 3 lat zaleca się stosowanie walproinianu sodu w monoterapii, jeśli jego zastosowanie jest rozważane. Jednak przed rozpoczęciem leczenia pacjentów tej grupy należy ocenić możliwe korzyści z terapii wobec ryzyka uszkodzenia wątroby i zapalenia trzustki.⁴⁶

Objawy kliniczne wskazujące na uszkodzenie wątroby

Objawy kliniczne mają zasadnicze znaczenie dla wczesnego rozpoznania uszkodzenia wątroby. Należy zwłaszcza zwrócić uwagę na następujące zaburzenia, które mogą poprzedzać wystąpienie żółtaczki:⁴⁷

• nieswoiste objawy, takie jak osłabienie, jadłowstręt, apatia, senność, czasami z powtarzającymi się wymiotami i bólami brzucha
• nawrót lub zaostrzenie napadów drgawkowych
• wydłużenie czasu krwawienia

Należy także ostrzec pacjenta lub rodziców leczonego dziecka o możliwości wystąpienia takich objawów oraz zalecić niezwłoczne powiadomienie o nich lekarza prowadzącego.⁴⁸

Monitorowanie czynności wątroby

Czynność wątroby należy zbadać przed rozpoczęciem leczenia, a następnie kontrolować okresowo w ciągu pierwszych 6 miesięcy. Szczególnie ważny jest nieprawidłowo długi czas protrombinowy, świadczący o zaburzeniu syntezy białek.⁴⁹

Jeśli wyniki badań czynności wątroby (aktywność aminotransferaz i/lub stężenie bilirubiny, i/lub fibrynogenu lub innych czynników krzepnięcia) są znacząco zmienione, leczenie należy przerwać. Dla ostrożności należy również odstawić salicylany (jeśli były stosowane), gdyż uszkodzenie wątroby wywołane kwasem walproinowym może być bardzo zbliżone do zespołu Reye’a.⁵⁰

Na początku leczenia może wystąpić izolowane, przemijające zwiększenie aktywności aminotransferaz bez objawów klinicznych, co jest zjawiskiem obserwowanym w przypadku większości leków przeciwpadaczkowych. Jeśli wystąpią takie zmiany, wskazane jest rozszerzenie zakresu badań (włącznie z oznaczeniem PTT); można rozważyć zmianę dawki, a badania należy powtórzyć w razie konieczności.⁵¹

Zapalenie trzustki

Opisywano bardzo rzadkie przypadki ciężkiego zapalenia trzustki, które może zakończyć się zgonem. Szczególnie narażone są małe dzieci, a ryzyko maleje wraz z wiekiem.⁵²

Czynnikami ryzyka zapalenia trzustki mogą być:⁵³

• napady padaczkowe o ciężkim przebiegu
• zaburzenia neurologiczne w połączeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi

Niewydolność wątroby w połączeniu z zapaleniem trzustki zwiększa niebezpieczeństwo zejścia śmiertelnego. Pacjentów z ostrym bólem brzucha podczas leczenia kwasem walproinowym należy niezwłocznie zbadać, a w przypadku stwierdzenia zapalenia trzustki przerwać leczenie kwasem walproinowym.⁵⁴

Wskazania do natychmiastowego przerwania leczenia

Należy rozważyć niezwłoczne przerwanie leczenia w przypadku wystąpienia któregokolwiek z następujących objawów:⁵⁵

• pogorszenie stanu ogólnego z niewyjaśnionej przyczyny
• kliniczne objawy uszkodzenia wątroby i/lub trzustki
• zaburzenia krzepnięcia
• zwiększenie ponad 2-3 razy aktywności AspAT lub AlAT, nawet bez objawów klinicznych (należy wziąć pod uwagę indukcję enzymów wątrobowych przez jednocześnie stosowane leki)
• umiarkowane zwiększenie (do 1,5 raza) aktywności AspAT lub AlAT, któremu towarzyszy ostre zakażenie z gorączką
• znaczne zmiany parametrów krzepnięcia
• wystąpienie działań niepożądanych zależnych od dawki

Hiperamonemia z objawami neurologicznymi

Jeśli podejrzewane są zaburzenia enzymatyczne w cyklu mocznikowym, przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić badania metaboliczne ze względu na ryzyko hiperamonemii wywołanej działaniem kwasu walproinowego.⁵⁶

U pacjentów leczonych kwasem walproinowym, u których wystąpi hiperamonemia, należy również zbadać możliwość zaburzeń cyklu mocznikowego. Jeśli nagłe przerwanie leczenia kwasem walproinowym jest konieczne ze względu na objawy działania toksycznego (takie jak nasilona apatia, senność, wymioty, niedociśnienie tętnicze, zwiększenie częstości napadów drgawkowych), podczas odstawiania należy podawać odpowiednią dawkę innego leku przeciwpadaczkowego.⁵⁷

Choroby mitochondrialne

Walproinian może wywoływać lub nasilać objawy kliniczne chorób mitochondrialnych wywołanych mutacjami mitochondrialnego DNA, a także genu jądrowego kodującego POLG.⁵⁸

W szczególności częściej zgłaszano wywołaną stosowaniem walproinianu ostrą niewydolność wątroby i zgony związane z zaburzeniami czynności wątroby u pacjentów z dziedzicznym zespołem neurometabolicznym wywołanym mutacjami genu kodującego mitochondrialną polimerazę γ (POLG), np. z zespołem Alpersa-Huttenlochera.⁵⁹

Występowanie zaburzeń związanych z POLG należy podejrzewać u pacjentów, u których w wywiadzie rodzinnym lub obecnie stwierdzono objawy tych zaburzeń, w tym m.in.:⁶⁰

• niewyjaśnioną encefalopatię
• lekooporną padaczkę (ogniskowa, miokloniczna)
• stan padaczkowy
• opóźnienia w rozwoju
• regresję psychoruchową
• neuropatię aksonalną czuciowo-ruchową
• miopatię
• ataksję móżdżkową
• oftalmoplegię
• powikłaną migrenę z aurą w okolicy potylicznej

Badania mutacji POLG należy prowadzić zgodnie z obowiązującą obecnie praktyką kliniczną dotyczącą oceny diagnostycznej tego typu zaburzeń.⁶¹

Nasilone napady drgawkowe

Rozpoczęcie stosowania leku przeciwpadaczkowego może w rzadkich przypadkach prowadzić do nasilenia napadów drgawkowych lub pojawienia się nowych rodzajów napadów drgawkowych. Należy poinformować pacjentów, że w razie nasilenia się napadów drgawkowych powinni niezwłocznie skonsultować się z lekarzem.⁶²

Walproinian nie wywołuje napadów drgawek toniczno-klonicznych ani częściowych złożonych, co jest istotne u pacjentów z napadami nieświadomości. Rzadko mogą występować napady astatyczno-miokloniczne.⁶³

Ważne interakcje z innymi lekami

Interakcja z karbapenemami

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania kwasu walproinowego/walproinianu sodu z antybiotykami z grupy karbapenemów ze względu na możliwe interakcje.⁶⁴

Skojarzone stosowanie z lamotryginą

Skojarzone stosowanie lamotryginy i kwasu walproinowego zwiększa ryzyko reakcji skórnych (ciężkich), zwłaszcza u dzieci.⁶⁵

Inne ważne ostrzeżenia i środki ostrożności

Zaburzenia czynności nerek

Zastosowanie walproinianu może prowadzić do fałszywie dodatnich wyników oznaczenia związków ketonowych w moczu standardową metodą z nitroprusydkiem.⁶⁶

Zwiększenie masy ciała

Pacjentów należy ostrzec o możliwości zwiększenia masy ciała na początku leczenia i konieczności podjęcia środków w celu zminimalizowania tego działania. Ponieważ jest to czynnik ryzyka dla zespołu policystycznych jajników, przyrost masy ciała należy starannie kontrolować.⁶⁷

Układowy toczeń rumieniowaty

Kwas walproinowy może, choć rzadko, indukować wystąpienie układowego tocznia rumieniowatego oraz powodować nawrót istniejącej choroby. Dlatego u pacjentów z układowym toczniem rumieniowatym należy rozważyć stosunek korzyści ze stosowania produktu ValproLEK 300 do możliwego ryzyka.⁶⁸

Ryzyko myśli i zachowań samobójczych

U pacjentów, u których stosowano leki przeciwpadaczkowe w różnych wskazaniach, notowano przypadki myśli i zachowań samobójczych. Metaanaliza randomizowanych, kontrolowanych placebo badań leków przeciwpadaczkowych również wykazała niewielkie zwiększenie ryzyka myśli i zachowań samobójczych.⁶⁹

Nie jest znany mechanizm powstawania tego ryzyka, a dostępne dane nie wykluczają możliwości zwiększonego zagrożenia podczas stosowania kwasu walproinowego. W związku z tym należy uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują oznaki myśli i zachowań samobójczych i rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Pacjentów (i ich opiekunów) należy poinformować, że w razie wystąpienia oznak myśli lub zachowań samobójczych należy poradzić się lekarza.⁷⁰

Niedobór palmitoilotransferazy karnitynowej (CPT)

Pacjentów z rozpoznanym niedoborem palmitoilotransferazy karnitynowej (CPT) typu II należy poinformować o zwiększonym ryzyku rabdomiolizy podczas leczenia walproinianem.⁷¹

Alkohol

Nie zaleca się picia alkoholu w trakcie leczenia walproinianem.⁷²

Zawartość sodu w leku ValproLEK 300

ValproLEK 300 zawiera 29,7 mg sodu na tabletkę, co odpowiada około 1,5% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Maksymalna dobowa dawka walproinianu 60 mg/kg mc. odpowiada 22% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki sodu u pacjentów o masie ciała 75 kg.⁷³

Zawartość sodu w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu ValproLEK 300 jest uznana za dużą. Należy to uwzględnić szczególnie u pacjentów stosujących dietę z ograniczoną ilością sodu.⁷⁴

Uwaga: Szkielet tabletek ValproLEK 300 wydalany jest z kałem.⁷⁵