Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania walproinianu sodu, zawartego w preparacie ValproLEK 300, pochodzą z różnorodnych badań na modelach zwierzęcych oraz testów laboratoryjnych. Obejmują one ocenę potencjału teratogennego, mutagennego, genotoksycznego, kancerogennego oraz wpływu na rozrodczość.¹

Działanie teratogenne

Badania teratogenności przeprowadzone na zwierzętach laboratoryjnych jednoznacznie wykazały, że kwas walproinowy posiada właściwości teratogenne. Zaobserwowano, że ekspozycja płodów szczurów i myszy na walproinian powoduje charakterystyczne zmiany morfologiczne i funkcjonalne w układzie słuchowym tych zwierząt. Efekt ten stanowi istotną informację kliniczną, wskazującą na potencjalne ryzyko uszkodzenia słuchu u płodów narażonych na działanie walproinianu.²

Szczegółowe badania teratogenności wykazały, że walproinian indukuje wady rozwojowe wielu narządów u myszy, szczurów i królików, co potwierdza jego silny potencjał teratogenny.³

Mutagenność i genotoksyczność

Badania mutagenności i genotoksyczności walproinianu dostarczyły niejednoznacznych wyników, zależnych od zastosowanego modelu badawczego i drogi podania leku:

• Badania in vitro – walproinian nie wykazywał działania mutagennego w testach na bakteriach ani w teście na komórkach chłoniaka myszy. Substancja nie indukowała także naprawy DNA w pierwotnych hodowlach hepatocytów szczura.⁴
• Badania in vivo – wyniki były zróżnicowane i zależne od drogi podania. Po podaniu doustnym (główna droga podania u ludzi) walproinian nie indukował aberracji chromosomowych w szpiku kostnym szczurów ani cech letalnych u myszy.⁵
• Podanie dootrzewnowe – wstrzyknięcie dootrzewnowe walproinianu zwiększało pękanie nici DNA i uszkodzenie chromosomów u gryzoni.⁶

Opublikowane badania kliniczne wykazały zwiększoną wymianę chromatyd siostrzanych u pacjentów z padaczką leczonych walproinianem w porównaniu z nieleczonymi zdrowymi osobami. Jednak porównania między pacjentami z padaczką leczonymi walproinianem a pacjentami z padaczką nieleczonymi tym lekiem dały niejednoznaczne wyniki. Znaczenie kliniczne tych obserwacji dotyczących zmian w DNA i chromosomach pozostaje nieustalone.⁷

Działanie kancerogenne

Standardowe badania kancerogenezy nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka związanego ze stosowaniem walproinianu. Dane niekliniczne z konwencjonalnych badań dotyczących potencjalnego działania rakotwórczego nie wskazują na szczególne ryzyko dla ludzi.⁸

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Zaburzenia zachowania potomstwa

U myszy i szczurów narażonych na działanie walproinianu w okresie życia płodowego zaobserwowano charakterystyczne zaburzenia zachowania w pierwszym pokoleniu potomstwa. Co istotne, pewne zmiany behawioralne stwierdzono również w drugim pokoleniu, a mniej wyraźne – w trzecim pokoleniu myszy, po ostrym narażeniu pierwszego pokolenia na teratogenne dawki walproinianu w życiu płodowym. Mechanizmy biologiczne leżące u podstaw tych międzypokoleniowych zmian oraz ich znaczenie kliniczne nie zostały dotychczas wyjaśnione.⁹

Wpływ na układ rozrodczy samców

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym u dorosłych zwierząt wykazały istotny wpływ walproinianu na męski układ rozrodczy:

• U dorosłych szczurów przy dawkach 1250 mg/kg m.c./dobę podawanych doustnie obserwowano zwyrodnienia lub zanik jąder, nieprawidłowości w spermatogenezie oraz zmniejszenie masy jąder.¹⁰
• U dorosłych psów podobne zmiany występowały przy dawkach 150 mg/kg m.c./dobę podawanych doustnie.¹¹

U młodych szczurów wpływ walproinianu na układ rozrodczy był mniej wyraźny:

• Zmniejszenie masy jąder obserwowano jedynie po dawkach przekraczających maksymalną tolerowaną dawkę (od 240 mg/kg m.c./dobę dootrzewnowo lub dożylnie), bez towarzyszących zmian histopatologicznych.¹²
• Przy dawkach tolerowanych (do 90 mg/kg m.c./dobę) nie stwierdzono wpływu na narządy rozrodcze samców.¹³

Na podstawie tych obserwacji młode osobniki nie zostały uznane za bardziej podatne na zmiany w jądrach niż osobniki dorosłe. Znaczenie tych wyników dla populacji pediatrycznej pozostaje nieustalone.¹⁴

Wpływ na płodność

W badaniach płodności u szczurów walproinian w dawkach do 350 mg/kg m.c./dobę nie wpływał na płodność samców.¹⁵ Należy jednak podkreślić, że niepłodność męska została zidentyfikowana jako działanie niepożądane u ludzi stosujących walproinian, co stanowi istotną informację kliniczną.¹⁶

Przedstawione dane przedkliniczne wskazują na konieczność szczególnej ostrożności przy stosowaniu walproinianu u kobiet w wieku rozrodczym oraz mężczyzn planujących posiadanie potomstwa, ze względu na potencjalne ryzyko działania teratogennego i wpływ na płodność.