Właściwości farmakokinetyczne leku Valarox

Valarox to preparat złożony zawierający dwie substancje czynne: walsartan i rozuwastatynę. Parametry farmakokinetyczne obu składników zostały szczegółowo zbadane i charakteryzują się określonymi właściwościami wpływającymi na ich skuteczność terapeutyczną. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych obu substancji aktywnych.¹

Wchłanianie

Walsartan po podaniu doustnym osiąga maksymalne stężenie w osoczu w czasie 2-4 godzin. Jego średnia biodostępność bezwzględna wynosi zaledwie 23%. Spożywanie pokarmu wpływa na parametry farmakokinetyczne walsartanu, zmniejszając jego stężenie w osoczu (mierzone jako AUC) o około 40% oraz maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o około 50%. Jednakże po około 8 godzinach od podania stężenie walsartanu w osoczu jest podobne zarówno u pacjentów przyjmujących lek po posiłku, jak i na czczo. Co istotne, zmniejszenie AUC nie wpływa na skuteczność terapeutyczną, dlatego walsartan może być podawany zarówno z pokarmem, jak i bez.²

Rozuwastatyna po podaniu doustnym osiąga maksymalne stężenie w osoczu znacznie później – po upływie około 5 godzin. Całkowita biodostępność rozuwastatyny wynosi około 20%.³

Dystrybucja

Walsartan charakteryzuje się objętością dystrybucji w stanie stacjonarnym wynoszącą około 17 litrów po podaniu dożylnym, co wskazuje na ograniczone przenikanie do tkanek. Substancja ta w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (94-97%), głównie z albuminami surowicy.⁴

Rozuwastatyna jest w znacznym stopniu wychwytywana przez wątrobę, która stanowi główne miejsce syntezy cholesterolu i usuwania frakcji LDL cholesterolu. Objętość dystrybucji rozuwastatyny jest większa i wynosi około 134 litry. Podobnie jak walsartan, również rozuwastatyna w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza – około 90%, głównie z albuminami.⁵

Metabolizm

Walsartan podlega ograniczonemu metabolizmowi – tylko około 20% dawki jest wydalane w postaci metabolitów. W osoczu zidentyfikowano hydroksymetabolit, ale jego stężenie jest niewielkie (mniej niż 10% AUC walsartanu). Co istotne, metabolit ten nie wykazuje aktywności farmakologicznej.⁶

Rozuwastatyna również jest metabolizowana w ograniczonym stopniu (około 10%). Badania metabolizmu in vitro z wykorzystaniem ludzkich hepatocytów wskazują, że rozuwastatyna jest słabym substratem dla enzymów układu cytochromu P450 uczestniczących w metabolizmie. W procesie tym bierze udział głównie izoenzym CYP2C9, a w mniejszym stopniu izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6. Głównymi wykrytymi metabolitami są pochodne N-demetylowe i laktonowe. Metabolit N-demetylowy wykazuje około 50% mniejszą aktywność niż związek macierzysty, natomiast metabolit w postaci laktonu jest uważany za nieaktywny klinicznie. Rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności krążącej reduktazy HGM-CoA.⁷

Eliminacja

Walsartan charakteryzuje się wielowykładniczą kinetyką rozpadu z okresem półtrwania t1/2α <1 h i t1/2ß około 9 h. Eliminacja walsartanu zachodzi głównie z kałem (około 83% dawki) oraz z moczem (około 13% dawki), przeważnie w postaci niezmienionej. Po podaniu dożylnym, klirens osoczowy walsartanu wynosi około 2 l/h, a klirens nerkowy – 0,62 l/h (około 30% klirensu całkowitego). Ogólny okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.⁸

Rozuwastatyna w około 90% jest wydalana w postaci niezmienionej z kałem (dotyczy to zarówno wchłoniętej, jak i niewchłoniętej substancji czynnej), a pozostała część jest wydalana z moczem. Około 5% jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Okres półtrwania rozuwastatyny w osoczu w fazie eliminacji jest dłuższy niż walsartanu i wynosi około 20 godzin. Co istotne, okres ten nie ulega wydłużeniu po podaniu większych dawek. Średnia wartość geometryczna klirensu osoczowego wynosi około 50 l/h (współczynnik odchylenia 21,7%). Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, wychwyt wątrobowy rozuwastatyny odbywa się przy udziale transportera błonowego OATP-C, który odgrywa kluczową rolę w procesie eliminacji rozuwastatyny w wątrobie.⁹

Liniowość lub nieliniowość

Rozuwastatyna wykazuje liniową zależność między dawką a ekspozycją ogólnoustrojową – ekspozycja systemowa zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się po wielokrotnym podaniu dawek dobowych, co świadczy o przewidywalności działania.¹⁰

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Wiek i płeć

Badania farmakokinetyczne nie wykazały klinicznie istotnego wpływu wieku i płci na właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny u pacjentów dorosłych. Również farmakokinetyka rozuwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną była podobna do profilu obserwowanego u dorosłych ochotników.¹¹

W przypadku walsartanu u niektórych pacjentów w podeszłym wieku obserwowano nieco zwiększoną ekspozycję ogólnoustrojową w porównaniu z osobami młodymi, jednakże nie wykazano, aby miało to istotne znaczenie kliniczne.¹²

Rasa

Przynależność rasowa ma istotny wpływ na farmakokinetykę rozuwastatyny. Badania farmakokinetyczne wykazały około dwukrotne zwiększenie średniej wartości AUC i Cmax u pacjentów pochodzących z Azji (Japończyków, Chińczyków, Filipińczyków, Wietnamczyków i Koreańczyków) w porównaniu z rasą kaukaską. U przedstawicieli ras azjatyckich i hinduskich obserwuje się około 1,3-krotne zwiększenie mediany wartości AUC i Cmax. Z kolei badania farmakokinetyczne nie wykazały istotnych klinicznie różnic w parametrach farmakokinetycznych między populacją rasy kaukaskiej i czarnej.¹³

Zaburzenia czynności nerek

W przypadku rozuwastatyny badania u osób z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu wykazały, że łagodna do umiarkowanej niewydolność nerek nie wpływa na stężenie rozuwastatyny ani jej N-demetylowego metabolitu w osoczu. Natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stwierdzono trzykrotne zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i dziewięciokrotne zwiększenie stężenia metabolitu N-demetylowego w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników. U pacjentów poddawanych hemodializie stężenie rozuwastatyny w stanie stacjonarnym było o około 50% większe niż u zdrowych ochotników.¹⁴

Dla walsartanu, zgodnie z mechanizmem jego eliminacji (klirens nerkowy stanowi tylko 30% całkowitego klirensu osoczowego), nie zaobserwowano korelacji między czynnością nerek a ogólnoustrojową ekspozycją na lek. Z tego powodu nie ma konieczności modyfikacji dawkowania walsartanu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, o ile klirens kreatyniny przekracza 10 ml/min. Brakuje jednak doświadczeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania walsartanu u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 10 ml/min oraz u pacjentów poddawanych dializie, dlatego w tych grupach lek powinien być stosowany z zachowaniem szczególnej ostrożności.¹⁵

Zaburzenia czynności wątroby

W przypadku rozuwastatyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu nie stwierdzono zwiększonej ekspozycji, jeśli wynik w skali Childa-Pugha wynosił 7 lub mniej punktów. Jednak u dwóch pacjentów z 8 i 9 punktami w tej skali stwierdzono co najmniej dwukrotne zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej w porównaniu z pacjentami o mniejszej liczbie punktów. Brak doświadczeń dotyczących stosowania rozuwastatyny u pacjentów z wynikiem powyżej 9 punktów w skali Childa-Pugha.¹⁶

Walsartan jest wydalany głównie z żółcią (około 70% wchłoniętej dawki), zasadniczo w niezmienionej postaci. Ponieważ nie podlega on istotnemu metabolizmowi, u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby obserwowano podwojenie wartości AUC w porównaniu do osób zdrowych. Nie stwierdzono jednak zależności między stężeniem walsartanu w osoczu a stopniem zaburzenia czynności wątroby. Brak danych dotyczących stosowania walsartanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁷

Polimorfizm genetyczny

Dystrybucja rozuwastatyny, podobnie jak innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, jest związana z aktywnością białek transportujących OATPlBl oraz BCRP. U pacjentów z określonymi polimorfizmami genetycznymi SLCOlBl (OATPIBI) i/lub ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę. Indywidualne polimorfizmy SLCO1Bl c.521CC oraz ABCG2 c.421AA wiążą się z większą ekspozycją (AUC) na rozuwastatynę w porównaniu z genotypami SLCOlBl c.521TT lub ABCG2 c.42lCC. W rutynowej praktyce klinicznej nie wykonuje się genotypowania w kierunku tych polimorfizmów, ale u pacjentów, o których wiadomo, że mają tego typu warianty genetyczne, zaleca się stosowanie mniejszej dawki rozuwastatyny.¹⁸

Dzieci i młodzież

Parametry farmakokinetyczne rozuwastatyny u dzieci i młodzieży z hipercholesterolemią rodzinną w wieku 10-17 lat nie zostały w pełni scharakteryzowane. Niewielkie badanie farmakokinetyczne z użyciem tabletek rozuwastatyny przeprowadzone u 18 dzieci wykazało, że ekspozycja na lek u dzieci i młodzieży jest porównywalna do ekspozycji u pacjentów dorosłych. Dodatkowo, wyniki wskazują, że nie powinno dochodzić do większych odchyleń w odniesieniu do proporcjonalności dawek.¹⁹

Dla walsartanu przeprowadzono badanie z udziałem 26 dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym (w wieku od 1 do 16 lat), którym podawano pojedynczą dawkę zawiesiny walsartanu (średnio od 0,9 do 2 mg/kg mc., maksymalnie 80 mg). Wykazano, że klirens walsartanu (l/h/kg) był porównywalny w całym zakresie wieku od 1 do 16 lat i podobny do klirensu obserwowanego u dorosłych pacjentów otrzymujących produkt leczniczy w tej samej postaci.²⁰

Nie badano stosowania produktu leczniczego u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny <30 ml/min oraz pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie zaleca się stosowania walsartanu w tej grupie pacjentów. Modyfikacja dawki dla dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny >30 ml/min nie jest konieczna. Podczas leczenia walsartanem należy ściśle kontrolować czynność nerek oraz stężenie potasu w surowicy.²¹

Porównanie właściwości farmakokinetycznych składników produktu Valarox