Właściwości farmakodynamiczne leku Valarox

Valarox należy do grupy farmakoterapeutycznej: inhibitory reduktazy HMG-CoA, inne połączenia; kod ATC: C10BX10. Jest produktem łączącym dwie substancje czynne o uzupełniających się mechanizmach działania: walsartan (antagonista receptora angiotensyny II) oraz rozuwastatynę (inhibitor reduktazy HMG-CoA), stosowanym w leczeniu hipercholesterolemii oraz nadciśnienia tętniczego.¹

Walsartan – mechanizm działania

Walsartan jest silnym i wybiórczym antagonistą receptora angiotensyny II, aktywnym po podaniu doustnym. Działa selektywnie na podtyp receptora AT1, odpowiedzialny za znane działania angiotensyny II. Istotnym mechanizmem jest fakt, że zwiększone stężenie angiotensyny II w osoczu, spowodowane zablokowaniem receptora AT1, może stymulować niezablokowany receptor AT2, co równoważy wpływ na receptor AT1.²

Walsartan charakteryzuje się następującymi właściwościami:

• Nie wykazuje aktywności agonistycznej wobec receptora AT1
• Ma około 20 000-krotnie większe powinowactwo do receptora AT1 niż do receptora AT2
• Nie wiąże się ani nie blokuje innych receptorów hormonalnych lub kanałów jonowych istotnych w regulacji sercowo-naczyniowej³

W przeciwieństwie do inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), walsartan nie hamuje enzymu konwertazy angiotensyny (kininazy II), który przekształca angiotensynę I w angiotensynę II i powoduje rozpad bradykininy. Ze względu na brak wpływu na ACE oraz stężenie bradykininy i substancji P, antagoniści angiotensyny II, w tym walsartan, rzadziej wywołują kaszel niż inhibitory ACE.⁴ Badania kliniczne porównujące walsartan z inhibitorami ACE wykazały, że suchy kaszel występował istotnie rzadziej (p<0,05) u pacjentów leczonych walsartanem (2,6%) niż u osób leczonych inhibitorami ACE (7,9%).<sup data-drug="Valarox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach klinicznych, w których walsartan porównywano z inhibitorem ACE, występowanie suchego kaszlu było istotnie (p 5

Walsartan – efekty kliniczne w nadciśnieniu tętniczym

Działanie przeciwnadciśnieniowe walsartanu charakteryzuje się następującymi parametrami:

• Obniża ciśnienie tętnicze krwi bez wpływu na częstość tętna
• Początek działania występuje w ciągu 2 godzin po podaniu pojedynczej dawki doustnej
• Maksymalne obniżenie ciśnienia osiągane jest w ciągu 4-6 godzin
• Efekt przeciwnadciśnieniowy utrzymuje się przez 24 godziny po podaniu
• Przy wielokrotnym podawaniu, działanie przeciwnadciśnieniowe jest widoczne w ciągu 2 tygodni
• Maksymalny efekt terapeutyczny zazwyczaj osiągany jest w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia⁶

Ważną cechą kliniczną walsartanu jest brak efektu „odbicia” nadciśnieniowego po nagłym odstawieniu leku oraz brak innych niekorzystnych skutków klinicznych związanych z przerwaniem terapii.⁷

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Istotne dane kliniczne dotyczące jednoczesnego stosowania antagonistów receptora angiotensyny II z inhibitorami ACE pochodzą z dwóch dużych randomizowanych badań klinicznych: ONTARGET i VA NEPHRON-D.⁸

Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub z cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.⁹

Wyniki tych badań wykazały brak istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych i/lub wskaźników chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Jednocześnie, zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia:

• Hiperkaliemii
• Ostrego uszkodzenia nerek
• Niedociśnienia¹⁰

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych między inhibitorami ACE a antagonistami receptora angiotensyny II, wyniki te mają zastosowanie również do innych leków z tych grup. Z tego powodu u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.¹¹

Badanie ALTITUDE miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych w grupie otrzymującej aliskiren, w tym:

• Zgonów sercowo-naczyniowych
• Udarów mózgu
• Hiperkaliemii
• Niedociśnienia
• Niewydolności nerek¹²

Rozuwastatyna – mechanizm działania

Rozuwastatyna jest wybiórczym i kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA – enzymu, który ogranicza szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, będącego prekursorem cholesterolu. Głównym miejscem działania rozuwastatyny jest wątroba – narząd docelowy dla leków zmniejszających stężenie cholesterolu.¹³

Mechanizm działania rozuwastatyny opiera się na:

• Zwiększeniu ilości receptorów dla LDL na powierzchni komórek wątroby, co ułatwia wychwytywanie i katabolizm LDL
• Hamowaniu wytwarzania VLDL w wątrobie, co prowadzi do zmniejszenia całkowitej ilości cząsteczek VLDL i LDL¹⁴

Rozuwastatyna – efekty na profil lipidowy

Rozuwastatyna wykazuje kompleksowy wpływ na profil lipidowy:

• Zmniejsza stężenie LDL-cholesterolu
• Zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego
• Obniża poziom triglicerydów
• Zwiększa stężenie HDL-cholesterolu
• Zmniejsza stężenie lipoproteiny ApoB, frakcji nonHDL-C, VLDL-C i VLDL-TG
• Zwiększa stężenie lipoproteiny ApoA-I
• Zmniejsza wskaźniki aterogenne: LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I¹⁵

Wpływ rozuwastatyny na parametry lipidowe w zależności od dawki (w porównaniu do placebo) przedstawia poniższa tabela:

¹⁶

Rozuwastatyna – czas działania i skuteczność kliniczna

Efekt terapeutyczny rozuwastatyny charakteryzuje się szybkim czasem działania:

• Początek działania osiągany jest w ciągu tygodnia od rozpoczęcia leczenia
• 90% pełnej odpowiedzi występuje w ciągu 2 tygodni
• Pełna odpowiedź na leczenie osiągana jest zazwyczaj w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się w czasie dalszej terapii¹⁷

Rozuwastatyna jest skuteczna u dorosłych pacjentów z hipercholesterolemią występującą z hipertriglicerydemią lub bez niej, niezależnie od rasy, płci, wieku oraz występowania chorób towarzyszących, takich jak cukrzyca czy rodzinna hipercholesterolemia.¹⁸

Dane z badań klinicznych fazy III potwierdzają skuteczność rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło cel terapeutyczny zalecany przez Europejskie Towarzystwo Arteriosklerozy dla stężenia LDL-C (<3 mmol/l).<sup data-drug="Valarox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dane z badań klinicznych fazy III zawierają dowody skuteczności rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS, z 1998). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (19

Rozuwastatyna w leczeniu rodzinnej hipercholesterolemii

Skuteczność rozuwastatyny w rodzinnej hipercholesterolemii została potwierdzona w następujących badaniach:

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna: W badaniu obejmującym 435 pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną stosowano dawki rozuwastatyny od 20 do 80 mg. Wszystkie dawki wykazały korzystny wpływ na stężenie lipidów. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Cel terapeutyczny EAS (LDL-C <3 mmol/l) osiągnęło 33% pacjentów.<sup data-drug="Valarox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dużym badaniu klinicznym, obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, podawano od 20 mg do 80 mg rozuwastatyny, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Wszystkie dawki wykazały korzystne działanie na stężenie lipidów oraz osiągnięcie przez pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C 20

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna: W otwartym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki oceniano reakcję 42 pacjentów z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią na leczenie rozuwastatyną w dawce od 20 mg do 40 mg. W całej badanej populacji stężenie LDL-C zmniejszyło się średnio o 22%.²¹

Z badań klinicznych wynika, że jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z fenofibratem zwiększa skuteczność obniżania stężenia triglicerydów, a stosowanie rozuwastatyny z niacyną zwiększa stężenie HDL-C.²²

Badanie METEOR – wpływ na progresję miażdżycy

Badanie METEOR (Measuring Effects on Intima Media Thickness: an Evaluation Of Rosuvastatin) było wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniem kontrolowanym placebo, które oceniało wpływ rozuwastatyny na progresję miażdżycy. Badaniem objęto 984 pacjentów w wieku 45-70 lat z niskim ryzykiem choroby wieńcowej (określanym w skali Framingham jako <10% w perspektywie 10 lat), ze średnim stężeniem LDL-C 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ale z subkliniczną miażdżycą tętnic, rozpoznawaną na podstawie grubości kompleksu intima-media tętnic szyjnych (CIMT).<sup data-drug="Valarox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (METEOR), randomizowano 984 pacjentów w wieku 45-70 lat oraz z małym ryzykiem choroby wieńcowej (określanym w skali ryzyka Framingham jako 23

Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej 40 mg rozuwastatyny raz na dobę lub placebo przez 2 lata. Wyniki badania wykazały, że rozuwastatyna istotnie spowalniała odsetek progresji maksymalnej CIMT w 12 punktach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok [95% CI -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. W grupie rozuwastatyny zmiana w porównaniu ze stanem wyjściowym wynosiła -0,0014 mm/rok [-0,12%/rok (nieistotna)], podczas gdy w grupie placebo obserwowano progresję +0,0131 mm/rok [1,12%/rok (p<0,0001)].<sup data-drug="Valarox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatyna istotnie spowalniała odsetek progresji maksymalnej CIMT w 12 punktach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok [95% CI -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Zmiana w porównaniu ze stanem wyjściowym wynosiła -0,0014 mm/rok [-0,12 %/rok (nieistotna)] dla rozuwastatyny w porównaniu do progresji +0,0131 mm/rok [1,12%/rok (p24

Należy zaznaczyć, że dotychczas nie wykazano bezpośredniej korelacji pomiędzy obniżeniem CIMT a zmniejszeniem ryzyka epizodów sercowo-naczyniowych. Populacja pacjentów w badaniu METEOR reprezentowała grupę niskiego ryzyka choroby wieńcowej serca i nie odzwierciedlała populacji docelowej dla rozuwastatyny w dawce 40 mg, która powinna być przepisywana wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią z grupy wysokiego ryzyka epizodów sercowo-naczyniowych.²⁵

Badanie JUPITER – wpływ na zdarzenia sercowo-naczyniowe

Badanie JUPITER (Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) było dużym, międzynarodowym badaniem klinicznym oceniającym wpływ rozuwastatyny na występowanie dużych zdarzeń sercowo-naczyniowych o charakterze miażdżycowym u 17 802 osób: mężczyzn w wieku ≥50 lat i kobiet w wieku ≥60 lat.²⁶

Uczestnicy badania zostali losowo przydzieleni do grupy przyjmującej rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901) lub do grupy placebo (n=8901). Średni czas trwania badania wynosił 2 lata. W grupie otrzymującej rozuwastatynę zaobserwowano zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 45% (p<0,001) w porównaniu z grupą placebo.<sup data-drug="Valarox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Uczestnicy badania byli losowo przypisani do grupy stosującej placebo (n=8901) i grupy stosującej rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901), a średni czas trwania badania wynosił 2 lata. Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p27

Analiza post hoc w podgrupie pacjentów wysokiego ryzyka (wynik w skali Framingham >20%, 1558 osób) wykazała istotną redukcję złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p=0,028) podczas stosowania rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka częstości zdarzeń wynosiło 8,8 na 1000 pacjento-lat. Całkowita śmiertelność pozostała bez zmian w tej grupie (p=0,193).²⁸

Podobnie, w analizie post hoc w podgrupie wysokiego ryzyka (9302 uczestników) z wyjściowym wynikiem na skali ryzyka SCORE ≥5% stwierdzono znaczącą redukcję ryzyka w złożonym punkcie końcowym obejmującym zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p=0,0003) przy stosowaniu rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wynosiło 5,1 na 1000 pacjento-lat. Całkowita śmiertelność również pozostała bez zmian (p=0,076).²⁹

Rozuwastatyna – bezpieczeństwo stosowania w badaniu JUPITER

W badaniu JUPITER przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych odnotowano u 6,6% pacjentów stosujących rozuwastatynę i 6,2% przyjmujących placebo.³⁰

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania terapii były:

• Ból mięśni (0,3% w grupie rozuwastatyny, 0,2% w grupie placebo)
• Ból brzucha (0,03% w grupie rozuwastatyny, 0,02% w grupie placebo)
• Wysypka (0,02% w grupie rozuwastatyny, 0,03% w grupie placebo)³¹

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi z częstością większą lub zbliżoną do placebo były:

• Infekcje układu moczowego (8,7% w grupie rozuwastatyny, 8,6% w grupie placebo)
• Zapalenia nosa i gardła (7,6% w grupie rozuwastatyny, 7,2% w grupie placebo)
• Ból pleców (7,6% w grupie rozuwastatyny, 6,9% w grupie placebo)
• Ból mięśni (7,6% w grupie rozuwastatyny, 6,6% w grupie placebo)³²