Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Charakterystyka produktu leczniczego Valarox zawiera istotne dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania obu substancji czynnych: walsartanu i rozuwastatyny. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje z badań nieklinicznych, które mają znaczenie dla oceny bezpieczeństwa tego produktu leczniczego.

Dane przedkliniczne dotyczące walsartanu

Standardowe badania bezpieczeństwa walsartanu, w tym badania farmakologiczne, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi. Przeprowadzone analizy potwierdziły akceptowalny profil bezpieczeństwa tej substancji czynnej.¹

Toksyczność reprodukcyjna walsartanu

W badaniach na szczurach zaobserwowano, że dawki toksyczne dla matki (600 mg/kg mc./dobę) podawane w ostatnich dniach ciąży i podczas laktacji prowadziły do niekorzystnych zmian u potomstwa, takich jak:

• Zmniejszenie wskaźnika przeżywalności – co wskazuje na potencjalne zagrożenie dla rozwoju płodu w przypadku ekspozycji na wysokie dawki leku
• Mniejszy przyrost masy ciała – sugerujący zaburzenia rozwojowe u rozwijającego się organizmu
• Opóźnienie rozwoju (w tym oddzielenia małżowiny usznej i otwarcia kanału słuchowego) – świadczące o wpływie na procesy rozwojowe

Należy podkreślić, że dawki stosowane w tych badaniach były około 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała (przy założeniu dawki doustnej 320 mg/dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg).²

Wpływ walsartanu na parametry hematologiczne i nerkowe

W przedklinicznych badaniach bezpieczeństwa stosowania dużych dawek walsartanu (od 200 do 600 mg/kg mc.) u szczurów zaobserwowano następujące zmiany:

• Zmniejszenie parametrów czerwonych krwinek (erytrocyty, hemoglobina, hematokryt) – wskazujące na potencjalny wpływ na układ krwiotwórczy
• Zmiany w hemodynamice nerek, w tym:
  • Nieznaczne zwiększenie stężenia mocznika we krwi
  • Rozrost kanalików nerkowych
  • Bazofilia u samców

Dawki stosowane w tych badaniach były około 6-18 razy większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wyrażonej w mg/m² powierzchni ciała.³

Podobne badania przeprowadzono u małp szerokonosych, u których zaobserwowano zbliżone zmiany, jednak o cięższym przebiegu, szczególnie w nerkach. Zmiany te rozwinęły się w nefropatię, której towarzyszyło zwiększone stężenie mocznika i kreatyniny we krwi.⁴

Wpływ walsartanu na nerki u młodych zwierząt

Szczególnie istotne dane dotyczą wpływu walsartanu na rozwijające się nerki u młodych zwierząt. Codzienne doustne podawanie leku nowonarodzonym lub młodym szczurom (od 7. do 70. dnia po urodzeniu) w dawce zaledwie 1 mg/kg mc./dobę (stanowiącej około 10-35% maksymalnej zalecanej dawki dla dzieci i młodzieży, wynoszącej 4 mg/kg mc./dobę) powodowało trwałe, nieodwracalne uszkodzenie nerek.⁵

Obserwowane działania stanowią przewidywane nasilenie działań farmakologicznych inhibitorów konwertazy angiotensyny oraz antagonistów receptora 1 angiotensyny II. Efekty te obserwowano podczas leczenia szczurów w pierwszych 13 dniach życia, co odpowiada okresowi od 36. tygodnia ciąży u ludzi, a sporadycznie może wydłużyć się do 44 tygodni od poczęcia.⁶

W badaniach na młodych szczurach, które otrzymywały walsartan do 70. dnia po urodzeniu, nie można wykluczyć wpływu leczenia na dojrzewanie nerek (trwające 4-6 tygodni po urodzeniu). U ludzi czynnościowe dojrzewanie nerek zachodzi w pierwszym roku życia, dlatego istnieje potencjalne ryzyko kliniczne u dzieci w wieku poniżej 1 roku. Dane niekliniczne nie budzą natomiast zastrzeżeń odnośnie bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci powyżej 1 roku życia.⁷

Dane przedkliniczne dotyczące rozuwastatyny

Podobnie jak w przypadku walsartanu, standardowe badania bezpieczeństwa rozuwastatyny, obejmujące badania farmakologiczne, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi. Należy podkreślić, że nie przeprowadzono swoistych badań wpływu rozuwastatyny na kanał hERG.⁸

Działania niepożądane rozuwastatyny obserwowane w badaniach na zwierzętach

W badaniach przedklinicznych rozuwastatyny zaobserwowano działania niepożądane, których nie stwierdzono w badaniach klinicznych, ale które występowały u zwierząt przy ekspozycji zbliżonej do uzyskiwanej w warunkach klinicznych:

• Zmiany histopatologiczne w wątrobie u myszy i szczurów (prawdopodobnie wskutek działania farmakologicznego rozuwastatyny)
• W mniejszym stopniu wpływ na pęcherzyk żółciowy u psów, ale nie u małp
• Toksyczne działanie większych dawek leku na jądra u małp i psów

Te obserwacje mają istotne znaczenie dla oceny potencjalnego ryzyka związanego ze stosowaniem rozuwastatyny u ludzi.⁹

Toksyczność reprodukcyjna rozuwastatyny

W badaniach na szczurach wykazano toksyczny wpływ rozuwastatyny na reprodukcję. Zaobserwowano następujące zmiany:

• Zmniejszenie wielkości miotu – wskazujące na możliwy wpływ na płodność
• Obniżenie masy ciała nowo narodzonych szczurów – sugerujące zaburzenia rozwojowe
• Zmniejszenie przeżycia nowo narodzonych szczurów – wskazujące na istotny toksyczny wpływ na potomstwo

Powyższe efekty występowały podczas stosowania dawek toksycznych dla matki, gdy ekspozycja ogólnoustrojowa była kilkakrotnie większa niż poziom terapeutyczny osiągany u ludzi.¹⁰

Znaczenie danych przedklinicznych w ocenie bezpieczeństwa leku Valarox

Dane przedkliniczne dotyczące zarówno walsartanu, jak i rozuwastatyny wskazują na potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem tych substancji czynnych, szczególnie w wysokich dawkach. Najważniejsze obserwacje obejmują:

1. Wpływ walsartanu na nerki, zwłaszcza w okresie ich rozwoju (szczególnie istotne dla dzieci <1 roku życia)
2. Działanie walsartanu na parametry hematologiczne i hemodynamikę nerek
3. Wpływ rozuwastatyny na wątrobę, pęcherzyk żółciowy i jądra
4. Potencjalną toksyczność reprodukcyjną obu substancji czynnych

Należy jednak podkreślić, że większość obserwowanych działań niepożądanych występowała przy dawkach wielokrotnie wyższych niż dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Standardowe badania bezpieczeństwa farmakologicznego, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi przy stosowaniu dawek terapeutycznych.¹¹