Właściwości farmakodynamiczne leku Ugramel

Lek Ugramel zawiera substancję czynną prasugrel (w postaci chlorowodorku), dostępny w dawkach 5 mg i 10 mg w formie tabletek powlekanych. Prasugrel należy do grupy farmakoterapeutycznej: Inhibitory agregacji płytek krwi (z wyjątkiem heparyny), sklasyfikowanej kodem ATC: B01AC22.¹

Mechanizm działania i efekt farmakodynamiczny

Prasugrel wykazuje działanie przeciwpłytkowe poprzez trwałe wiązanie swojego aktywnego metabolitu z klasą P2Y12 receptorów ADP na płytkach krwi. Proces ten prowadzi do zahamowania aktywacji i agregacji płytek. Ze względu na kluczową rolę płytek krwi w patogenezie powikłań zakrzepowych miażdżycy, inhibicja ich funkcji przekłada się na zmniejszenie częstości występowania poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, takich jak zgon, zawał mięśnia sercowego czy udar mózgu.²

Szybkość i siła hamowania agregacji płytek

Po zastosowaniu dawki nasycającej prasugrelu wynoszącej 60 mg, zahamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek następuje bardzo szybko – już w ciągu 15 minut przy zastosowaniu 5 µM ADP oraz w ciągu 30 minut przy zastosowaniu 20 µM ADP. Maksymalne zahamowanie agregacji płytek krwi indukowanej przez ADP osiąga poziom 83% przy zastosowaniu 5 µM ADP i 79% przy zastosowaniu 20 µM ADP.³

U 89% pacjentów (zarówno zdrowych osób, jak i pacjentów ze stabilną postacią miażdżycy) już po 1 godzinie od przyjęcia leku osiąga się co najmniej 50% zahamowanie agregacji płytek krwi. Istotną zaletą prasugrelu jest niska zmienność międzyosobnicza (9%) i wewnątrzosobnicza (12%) działania przeciwpłytkowego, co zapewnia przewidywalność efektu terapeutycznego.⁴

W stanie równowagi leku, osiąganym po 3-5 dniach stosowania dawki podtrzymującej 10 mg poprzedzonej podaniem dawki nasycającej 60 mg, średnia wartość zahamowania agregacji płytek krwi wynosi 74% i 69% odpowiednio dla 5 µM i 20 µM ADP. U ponad 98% pacjentów przyjmujących dawki podtrzymujące osiąga się ≥20% zahamowanie agregacji płytek krwi.⁵

Odwracalność działania przeciwpłytkowego

Agregacja płytek krwi stopniowo wraca do wartości wyjściowych w ciągu 7-9 dni po podaniu pojedynczej dawki nasycającej 60 mg oraz w ciągu 5 dni po zaprzestaniu podawania dawek podtrzymujących prasugrelu w stanie równowagi.⁶

Bezpośrednia zamiana leków przeciwpłytkowych

Przeprowadzone badania wykazały skuteczność zamiany klopidogrelu na prasugrel:

• U 40 zdrowych osób przyjmujących klopidogrel (75 mg raz na dobę przez 10 dni), zmiana leczenia na prasugrel (10 mg raz na dobę, z dawką nasycającą 60 mg lub bez niej) skutkowała podobnym lub silniejszym zahamowaniem agregacji płytek krwi. Zastosowanie nasycającej dawki prasugrelu 60 mg podczas zamiany prowadziło do szybszego uzyskania silniejszego zahamowania czynności płytek.⁷
• W grupie 56 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym po zastosowaniu nasycającej dawki klopidogrelu (900 mg łącznie z ASA), zamiana na prasugrel 10 mg dziennie wykazała silniejsze zahamowanie agregacji płytek w porównaniu z klopidogrelem w dawce 150 mg dziennie.⁸
• W badaniu z udziałem 276 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI), zmiana z nasycającej dawki klopidogrelu 600 mg (lub placebo) na prasugrel 60 mg podczas PCI spowodowała podobne zwiększenie zahamowania agregacji płytek krwi, które utrzymywało się przez 72 godziny trwania badania.⁹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badanie TRITON w ostrych zespołach wieńcowych

Kluczowym badaniem oceniającym skuteczność i bezpieczeństwo prasugrelu było wieloośrodkowe, międzynarodowe badanie kliniczne 3 fazy TRITON, w którym prasugrel porównywano z klopidogrelem. Oba leki podawano jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym (ASA) i innymi standardowo stosowanymi lekami.¹⁰

W badaniu wzięło udział 13 608 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (UA – niestabilna dławica piersiowa, NSTEMI – zawał mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST, STEMI – zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST) umiarkowanego lub wysokiego ryzyka, poddawanych zabiegom przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI).¹¹

Protokół badania TRITON

Randomizacja w badaniu TRITON była przeprowadzana według następujących zasad:

• Pacjenci z UA/NSTEMI – w ciągu 72 godzin od wystąpienia objawów, po poznaniu anatomii tętnic wieńcowych¹²
• Pacjenci ze STEMI – w czasie od 12 godzin do 14 dni od wystąpienia objawów, po poznaniu anatomii tętnic wieńcowych¹³
• Pacjenci ze STEMI w ciągu 12 godzin od wystąpienia objawów, u których planowano wykonanie pierwotnej PCI, mogli być randomizowani bez wcześniejszego badania anatomii tętnic wieńcowych¹⁴

U wszystkich pacjentów dawkę nasycającą można było podać w każdym momencie pomiędzy randomizacją a 1 godziną po opuszczeniu przez pacjenta pracowni hemodynamiki.¹⁵

Schemat leczenia w badaniu TRITON

Pacjentów przyporządkowano w drodze randomizacji do następujących grup:

• Prasugrel: dawka nasycająca 60 mg, a następnie 10 mg raz na dobę¹⁶
• Klopidogrel: dawka nasycająca 300 mg, a następnie 75 mg raz na dobę¹⁷

Pacjenci byli leczeni przez średnio 14,5 miesiąca (obserwacja trwała maksymalnie 15 miesięcy, minimalnie 6 miesięcy). Wszyscy pacjenci otrzymywali również ASA (75-325 mg raz na dobę) oraz, w zależności od decyzji lekarza, inne leki, takie jak heparyna i inhibitory GP IIb/IIIa. W około 40% przypadków zabiegi PCI wspomagano podawaniem inhibitorów GP IIb/IIIa. Niemal wszyscy pacjenci (98%) otrzymywali bezpośrednio podczas zabiegu PCI leki przeciwtrombinowe (heparyna, heparyna niskocząsteczkowa, biwalirudyna lub inne).¹⁸

Punkty końcowe badania TRITON

Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił czas do wystąpienia po raz pierwszy: zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (CV), zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem (MI) lub udaru mózgu niezakończonego zgonem.¹⁹

Analiza złożonego punktu końcowego w całej populacji pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi (kohorty pacjentów z UA/NSTEMI i STEMI) była uzależniona od wykazania statystycznie istotnej przewagi prasugrelu nad klopidogrelem (p<0,05) w grupie pacjentów z UA/NSTEMI.²⁰

Wyniki skuteczności w badaniu TRITON

Wykazano większą skuteczność prasugrelu w porównaniu z klopidogrelem zarówno w ograniczaniu zdarzeń stanowiących złożony pierwszorzędowy punkt końcowy, jak i wcześniej określonego drugorzędowego punktu końcowego, włączając w to zakrzepicę w stencie.²¹

Korzyści ze stosowania prasugrelu były zauważalne już w ciągu pierwszych 3 dni leczenia i utrzymywały się do momentu zakończenia badania. Skuteczności prasugrelu towarzyszyło jednak zwiększenie częstości występowania ciężkich krwawień.²²

Populacja pacjentów biorących udział w badaniu charakteryzowała się następująco: 92% osób rasy kaukaskiej, 26% kobiet i 39% osób w wieku ≥ 65 lat.²³

Niezależność wyników od czynników współistniejących

Korzyści związane z podawaniem prasugrelu występowały niezależnie od:

• Stosowania innych rodzajów krótko- lub długoterminowego leczenia chorób układu sercowo-naczyniowego (m.in. heparyny lub heparyny niskocząsteczkowej, biwalirudyny, dożylnych leków z grupy inhibitorów GP IIb/IIIa, leków zmniejszających stężenie lipidów, antagonistów receptorów beta-adrenergicznych oraz inhibitorów konwertazy angiotensyny)²⁴
• Dawki ASA (75-325 mg raz na dobę)²⁵
• Wyjściowej charakterystyki pacjentów, takiej jak: wiek, płeć, masa ciała, miejsce zamieszkania²⁶
• Stosowania inhibitorów GP IIb/IIIa oraz rodzaju zastosowanego stentu²⁷

Korzyści ze stosowania prasugrelu wynikały przede wszystkim ze zmniejszenia częstości występowania zawałów mięśnia sercowego niezakończonych zgonem.²⁸

Szczególne populacje pacjentów – cukrzyca

U pacjentów chorych na cukrzycę obserwowano istotne zmniejszenie częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego oraz wszystkich złożonych drugorzędowych punktów końcowych.²⁹

Szczególne populacje pacjentów – wiek ≥ 75 lat

Korzyści wynikające ze stosowania prasugrelu u pacjentów w wieku ≥ 75 lat były mniejsze niż obserwowane u pacjentów w wieku < 75 lat. W tej populacji odnotowano zwiększone ryzyko krwawienia, w tym krwawienia ze skutkiem śmiertelnym.³⁰

Wśród pacjentów w wieku ≥ 75 lat, bardziej wyraźne korzyści ze stosowania prasugrelu obserwowano w następujących podgrupach:

• Pacjenci z współistniejącą cukrzycą
• Pacjenci ze STEMI
• Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem zakrzepicy w stencie
• Pacjenci z nawracającymi objawami³¹

Wyniki głównej analizy badania TRITON

Pełne wyniki oceny zdarzeń u pacjentów w badaniu TRITON były przedmiotem analizy i zostały przedstawione w tabeli 3 oryginalnej charakterystyki produktu leczniczego.³²