Właściwości farmakokinetyczne leku Ugramel (prasugrel)

Prasugrel, substancja czynna leku Ugramel, jest prekursorem leku, który szybko ulega przemianom metabolicznym w organizmie do postaci aktywnego metabolitu oraz metabolitów nieaktywnych. Ekspozycja organizmu na działanie aktywnego metabolitu (wyrażona jako AUC) charakteryzuje się stosunkowo niewielką zmiennością zarówno międzyosobniczą (27%), jak i wewnątrzosobniczą (19%). Właściwości farmakokinetyczne prasugrelu są podobne niezależnie od tego, czy lek podawany jest osobom zdrowym, pacjentom ze stabilnymi zmianami miażdżycowymi czy osobom poddawanym przezskórnym interwencjom wieńcowym.¹

Wchłanianie prasugrelu

Wchłanianie i metabolizm prasugrelu zachodzą szybko w organizmie. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) aktywnego metabolitu obserwuje się już po około 30 minutach od podania. Ekspozycja na aktywny metabolit (AUC) wzrasta proporcjonalnie do wielkości zastosowanej dawki leku w zakresie dawek terapeutycznych. Badania na zdrowych ochotnikach wykazały, że wartość AUC dla aktywnego metabolitu nie zmieniała się w wyniku przyjmowania posiłków bogatotłuszczowych lub wysokokalorycznych, chociaż takie posiłki powodowały zmniejszenie wartości Cmax o 49%, a czas do osiągnięcia Cmax (Tmax) wydłużał się z 0,5 do 1,5 godziny.²

W badaniu klinicznym TRITON prasugrel podawano niezależnie od posiłków. Dlatego lek Ugramel można przyjmować zarówno z posiłkiem, jak i bez posiłku, jednak warto zaznaczyć, że podanie dawki nasycającej na czczo może zapewnić szybsze osiągnięcie efektu terapeutycznego.³

Dystrybucja prasugrelu

Aktywny metabolit prasugrelu wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza – wiąże się z albuminami osocza ludzkiego (4% buforowany roztwór) w 98%.⁴

Metabolizm prasugrelu

Po podaniu doustnym prasugrel nie jest wykrywalny w osoczu w niezmienionej postaci. W obrębie jelita ulega on szybkiej hydrolizie do tiolaktonu, który następnie jest przekształcany przez enzymy cytochromu P450 do aktywnego metabolitu. Proces ten zachodzi głównie w pojedynczym etapie, przy udziale przede wszystkim enzymów CYP3A4 i CYP2B6, a w mniejszym stopniu przy udziale CYP2C9 i CYP2C19.⁵

Aktywny metabolit jest następnie metabolizowany do dwóch nieaktywnych metabolitów w procesie S-metylacji lub sprzęgania z cysteiną.⁶

Warto podkreślić, że u zdrowych osób, pacjentów ze stabilnymi zmianami miażdżycowymi oraz pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi przyjmujących prasugrel nie zaobserwowano istotnego wpływu genetycznej zmienności enzymów CYP3A5, CYP2B6, CYP2C9 lub CYP2C19 na farmakokinetykę prasugrelu ani na jego działanie hamujące agregację płytek krwi.⁷

Eliminacja prasugrelu

Około 68% podanej dawki prasugrelu jest wydalane z organizmu w postaci nieaktywnych metabolitów z moczem, natomiast 27% dawki wydalane jest z kałem. Okres półtrwania aktywnego metabolitu wynosi około 7,4 godziny, przy czym może się wahać w zakresie od 2 do 15 godzin.⁸

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku na farmakokinetykę prasugrelu

U zdrowych osób w przedziale wiekowym od 20 do 80 lat sam wiek nie wywierał istotnego wpływu na farmakokinetykę prasugrelu ani na hamowanie agregacji płytek krwi.⁹ Jednakże w dużym badaniu klinicznym fazy 3 zaobserwowano, że średni szacunkowy całkowity wpływ aktywnego metabolitu na organizm (AUC) był o 19% większy u pacjentów w bardzo podeszłym wieku (≥75 lat) w porównaniu do osób młodszych (poniżej 75 lat).¹⁰

U pacjentów w wieku ≥75 lat należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania prasugrelu ze względu na potencjalnie zwiększone ryzyko krwawienia w tej populacji.¹¹ Badania u osób ze stabilną miażdżycą tętnic wykazały, że średnia wartość AUC aktywnego metabolitu u pacjentów w wieku ≥75 lat przyjmujących prasugrel w dawce 5 mg była o około połowę mniejsza niż wartość obserwowana po zastosowaniu dawki 10 mg u osób w wieku poniżej 65 lat. Działanie przeciwpłytkowe dawki 5 mg było jednak porównywalne do dawki 10 mg, mimo że było nieco słabsze.¹²

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu (klasa A i B w skali Child Pugh) modyfikacja dawki prasugrelu nie jest konieczna. Farmakokinetyka prasugrelu i stopień hamowania agregacji płytek krwi były podobne u tych pacjentów w porównaniu do osób zdrowych.¹³

Farmakokinetyka i farmakodynamika prasugrelu nie były badane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego nie należy stosować leku Ugramel u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁴

Wpływ zaburzeń czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, włącznie z pacjentami ze schyłkową niewydolnością nerek, modyfikacja dawki prasugrelu nie jest konieczna.¹⁵ Farmakokinetyka prasugrelu i stopień zahamowania agregacji płytek krwi były podobne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o umiarkowanym nasileniu (GFR 30-<50 ml/min/1,73m²) i u osób zdrowych.¹⁶

Stopień hamowania agregacji płytek krwi przez prasugrel był także porównywalny u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających hemodializy i u osób zdrowych, chociaż wartości Cmax i AUC aktywnego metabolitu były zmniejszone odpowiednio o 51% i 42% u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek.¹⁷

Wpływ masy ciała

Średnia ekspozycja na aktywny metabolit prasugrelu (AUC) jest około 30-40% większa u zdrowych osób i pacjentów o masie ciała poniżej 60 kg w porównaniu do osób o masie ciała ≥60 kg.¹⁸ U pacjentów o masie ciała poniżej 60 kg należy zachować ostrożność stosując prasugrel ze względu na potencjalne ryzyko krwawienia w tej grupie.¹⁹

W badaniu przeprowadzonym u osób ze stabilną miażdżycą tętnic wykazano, że średnia wartość AUC aktywnego metabolitu u pacjentów o masie ciała poniżej 60 kg przyjmujących prasugrel w dawce 5 mg była o 38% mniejsza niż u pacjentów o masie ciała ≥60 kg przyjmujących prasugrel w dawce 10 mg. Działanie przeciwpłytkowe dawki 5 mg było jednak porównywalne do działania dawki 10 mg.²⁰

Wpływ przynależności etnicznej

W farmakologicznych badaniach klinicznych, po uwzględnieniu różnic w masie ciała, ekspozycja na aktywny metabolit prasugrelu była około 19% większa u Chińczyków, Japończyków i Koreańczyków w porównaniu do osób rasy kaukaskiej. Różnica ta wynikała głównie z większej ekspozycji u Azjatów o masie ciała poniżej 60 kg.²¹

Nie zaobserwowano różnic w ekspozycji pomiędzy populacjami Chińczyków, Japończyków i Koreańczyków. Ekspozycja u osób rasy czarnej oraz osób pochodzenia latynoamerykańskiego jest porównywalna do ekspozycji u osób rasy kaukaskiej. Na podstawie samej przynależności etnicznej nie zaleca się modyfikacji dawki leku Ugramel.²²

Wpływ płci

Zarówno u zdrowych osób, jak i u pacjentów, farmakokinetyka prasugrelu jest podobna u kobiet i mężczyzn.²³

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka i farmakodynamika prasugrelu nie były badane w populacji pediatrycznej.²⁴