Właściwości farmakokinetyczne dabigatranu eteksylanu

Dabigatran eteksylan, składnik aktywny produktu leczniczego Tuxanuva, jest prolekiem ulegającym szybkiej i całkowitej przemianie do dabigatranu, który stanowi czynną postać leku w osoczu. Przemiana ta zachodzi poprzez hydrolizę katalizowaną przez esterazę. Bezwzględna dostępność biologiczna dabigatranu po podaniu doustnym wynosi około 6,5%.¹

Ogólny profil farmakokinetyczny

U zdrowych ochotników profil farmakokinetyczny dabigatranu w osoczu charakteryzuje się szybkim zwiększeniem stężenia osoczowego, z osiągnięciem maksymalnego stężenia (Cmax) w ciągu 0,5-2,0 godzin po podaniu doustnym.²

Wchłanianie

Wchłanianie dabigatranu eteksylanu zostało szczegółowo zbadane w różnych warunkach klinicznych. W okresie pooperacyjnym (1-3 godziny po zabiegu chirurgicznym) obserwuje się względnie powolne wchłanianie produktu w porównaniu do zdrowych ochotników. W tym przypadku maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane po około 6 godzinach od podania, co jest związane z takimi czynnikami jak: znieczulenie ogólne, porażenie mięśniówki przewodu pokarmowego oraz skutki samego zabiegu chirurgicznego.³

Badania wykazały, że spowolnienie i opóźnienie wchłaniania dabigatranu eteksylanu występuje głównie w dniu operacji. W kolejnych dniach wchłanianie przebiega znacznie szybciej, z osiągnięciem maksymalnego stężenia w osoczu już po 2 godzinach od podania.⁴

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Obecność pokarmu nie wpływa na biodostępność dabigatranu eteksylanu, jednak powoduje wydłużenie czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia leku w osoczu o około 2 godziny.⁵

Proporcjonalność dawki

Wartości Cmax oraz AUC (pole pod krzywą stężenia leku w funkcji czasu) są proporcjonalne do podanej dawki.⁶

Znaczenie integralności kapsułki

Integralność kapsułki z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC) ma istotne znaczenie dla biodostępności leku. Przyjęcie peletek bez otoczki kapsułki może zwiększyć biodostępność dabigatranu eteksylanu po podaniu doustnym o 75% po dawce pojedynczej i o 37% w stanie stacjonarnym w porównaniu do produktu w postaci nienaruszonej kapsułki. Z tego powodu należy zawsze zachować integralność kapsułek, aby uniknąć niezamierzonego zwiększenia biodostępności leku.⁷

Dystrybucja

Dabigatran charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza (34-35%), niezależnie od stężenia. Objętość dystrybucji dabigatranu wynosi od 60 do 70 L, co przekracza objętość całkowitej ilości wody zawartej w organizmie, wskazując na umiarkowaną dystrybucję tkankową substancji czynnej.⁸

Metabolizm

Metabolizm i wydalanie dabigatranu badano po dożylnym podaniu znakowanego radioaktywnie dabigatranu u zdrowych mężczyzn. Po podaniu dożylnym, znakowany radioaktywnie dabigatran jest wydalany głównie z moczem (85%), natomiast z kałem usuwa się około 6% podanej dawki. Całkowity odzysk radioaktywności waha się od 88 do 94% podanej dawki w ciągu 168 godzin po podaniu.⁹

Metabolizm dabigatranu obejmuje proces sprzęgania z powstaniem acyloglukuronidów. Istnieją cztery izomery pozycyjne tych metabolitów: 1-O, 2-O, 3-O i 4-O-acyloglukuronid, z których każdy stanowi mniej niż 10% całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu. Metabolity te wykazują aktywność farmakologiczną. Inne metabolity dabigatranu wykrywane są jedynie z użyciem bardzo czułych metod analitycznych.¹⁰

Eliminacja

Dabigatran jest wydalany przede wszystkim w niezmienionej postaci z moczem, z szybkością około 100 mL/min, co odpowiada wskaźnikowi przesączania kłębuszkowego (GFR). Stężenie dabigatranu w osoczu zmniejsza się dwuwykładniczo. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi u zdrowych ochotników w podeszłym wieku około 11 godzin. Po podaniu wielokrotnym okres ten wydłuża się do 12-14 godzin. Okres półtrwania dabigatranu nie zależy od dawki, natomiast ulega wydłużeniu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹¹

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Niewydolność nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek całkowity wpływ dabigatranu na organizm (AUC) jest zwiększony w porównaniu do osób z prawidłową funkcją nerek:¹²

• U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL 30-50 mL/min) – AUC jest około 2,7-krotnie większe
• U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10-30 mL/min) – AUC jest około 6-krotnie większe, a okres półtrwania około 2-krotnie dłuższy

W badaniu prospektywnym u pacjentów z niezwiązanym z wadą zastawkową migotaniem przedsionków i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 15-30 mL/min), którzy otrzymywali dabigatran eteksylan w dawce 75 mg dwa razy na dobę, odnotowano: średnie geometryczne minimalne stężenie dabigatranu wynoszące 155 ng/mL (gCV 76,9%) mierzone bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki oraz średnie geometryczne maksymalne stężenie na poziomie 202 ng/mL (gCV 70,6%) mierzone dwie godziny po podaniu ostatniej dawki.¹³

Hemodializa

Skuteczność hemodializy w usuwaniu dabigatranu oceniano u 7 dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek bez migotania przedsionków. W trakcie 4-godzinnej dializy (tempo przepływu dializatu 700 mL/min, przepływ krwi 200 mL/min lub 350-390 mL/min) usunięto 50-60% stężenia dabigatranu. Ilość usuniętej substancji jest proporcjonalna do tempa przepływu krwi do wartości 300 mL/min. Wraz ze spadkiem stężenia dabigatranu w osoczu zmniejsza się jego działanie przeciwzakrzepowe. Sama dializa nie wpływa na stosunek parametrów farmakokinetycznych do farmakodynamicznych (PK/PD).¹⁴

Dane farmakokinetyczne z badań klinicznych

W badaniu RE-LY (z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków) mediana klirensu kreatyniny (CrCL) wynosiła 68,4 mL/min. U blisko połowy uczestników (45,8%) wartość CrCL mieściła się w zakresie 50-80 mL/min. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL 30-50 mL/min) stężenia dabigatranu przed i po podaniu dawki były odpowiednio 2,29 i 1,81 razy wyższe w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją nerek (CrCL ≥ 80 mL/min). ^50-15

W badaniach RE-COVER, RE-COVER II, RE-MEDY i RE-SONATE u pacjentów z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową mediany CrCL wynosiły odpowiednio 100,4 mL/min, 99,0 mL/min i 99,7 mL/min. Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 50-80 mL/min) stanowili 21,7% w RE-COVER, 22,9% w RE-MEDY i 22,5% w RE-SONATE, zaś pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami (CrCL 30-50 mL/min) odpowiednio 4,5%, 4,1% i 4,8%. U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek w badaniu RE-COVER stężenie dabigatranu w stanie stacjonarnym przed podaniem dawki było odpowiednio około 1,8 i 3,6 razy wyższe niż u pacjentów z CrCL > 80 mL/min. ^{50- 80 mL/min. Zbliżone wartości CrCL uzyskano w badaniu RE-COVER II. […] Mediana CrCL w badaniach RE-MEDY i RE-SONATE wynosiła odpowiednio 99,0 mL/min i 99,7 mL/min. W badaniach RE-MEDY and RE-SONATE 22,9% i 22,5% pacjentów miało CrCL > 50-16}

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne fazy I wykazały, że u pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się:¹⁷

• Zwiększenie AUC o 40-60% w porównaniu do młodszych pacjentów
• Zwiększenie Cmax o ponad 25% w porównaniu do młodszych pacjentów

Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran potwierdzono w badaniu RE-LY, gdzie obserwowano:<sup data-drug="Tuxanuva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran potwierdzono w badaniu RE-LY, w którym obserwowano wyższe o około 31% stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz o około 22% niższe stężenia minimalne u pacjentów w wieku 18

• Wyższe o około 31% stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥ 75 lat
• Niższe o około 22% stężenia minimalne u pacjentów w wieku < 65 lat

Powyższe wartości odnoszą się do porównania z pacjentami w wieku pomiędzy 65 a 75 lat.

Niewydolność wątroby

U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopnia B według klasyfikacji Childa-Pugha) nie zaobserwowano zmian w całkowitym wpływie dabigatranu na organizm w porównaniu do pacjentów z grupy kontrolnej.¹⁹

Masa ciała

Masa ciała pacjenta ma wpływ na farmakokinetykę dabigatranu. U pacjentów o masie ciała powyżej 100 kg minimalne stężenia dabigatranu były około 20% niższe w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Większość uczestników badań klinicznych (80,8%) mieściła się w kategorii wagowej 50-100 kg i w tej grupie nie obserwowano wyraźnych różnic w farmakokinetyce leku. ^{100 kg w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Większość pacjentów (80,8%) mieściła się w kategorii wagowej ≥ 50 kg i <100 kg bez wyraźnej różnicy (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dane kliniczne u dorosłych pacjentów o masie ciała 20}

Dane kliniczne dotyczące dorosłych pacjentów o masie ciała poniżej 50 kg są ograniczone.

Płeć

U pacjentek płci żeńskiej z migotaniem przedsionków stężenia minimalne dabigatranu były średnio o 30% wyższe. Mimo to nie jest wymagana modyfikacja dawkowania ze względu na płeć pacjenta.²¹

Pochodzenie etniczne

Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce i farmakodynamice dabigatranu pomiędzy pacjentami różnych ras: białej, czarnej, pochodzenia latynoamerykańskiego oraz żółtej.²²

Dzieci i młodzież

Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu według zdefiniowanego w protokole algorytmu dawkowania u dzieci i młodzieży z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ) prowadziło do ekspozycji porównywalnej z obserwowaną u dorosłych pacjentów z zakrzepicą żył głębokich (ZŻG) i zatorowością płucną (ZP). W zbiorczej analizie badań DIVERSITY i 1160.108 obserwowane średnie geometryczne najmniejszej ekspozycji wynosiły:<sup data-drug="Tuxanuva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie ze zdefiniowanym w protokole algorytmem dawkowania prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u dorosłych z ZŻG / ZP. W oparciu o zbiorczą analizę danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 obserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/mL, 63,0 ng/mL i 99,1 ng/mL odpowiednio u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 0 do < 2 lat, od 2 do < 12 lat oraz od 12 do 23

• 53,9 ng/mL u dzieci w wieku od 0 do <2 lat
• 63,0 ng/mL u dzieci w wieku od 2 do <12 lat
• 99,1 ng/mL u młodzieży w wieku od 12 do <18 lat

Interakcje farmakokinetyczne

Zarówno badania in vitro, jak i badania in vivo z udziałem zdrowych ochotników nie wykazały istotnych interakcji farmakokinetycznych dabigatranu eteksylanu z innymi lekami. W szczególności nie stwierdzono:²⁴

• Zahamowania ani indukcji głównych izoenzymów cytochromu P450 w badaniach in vitro
• Interakcji z atorwastatyną (substrat CYP3A4)
• Interakcji z digoksyną (substrat białka transportowego P-gp)
• Interakcji z diklofenakiem (substrat CYP2C9)